帕金森病痴呆近年研究概况

薛慎伍

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一种多发于中老年期的常见的中枢神经系统变性疾病，所致运动障碍症状严重影响患者生活质量，具有进展和致残性特点[1]。近年来研究显示在PD患者中可出现明显痴呆，称为帕金森病痴呆（Parkinson’s disease with dementia，PDD）。 现将其概括分叙如下。

1 PDD的概念

根据精神疾病诊断与统计手册（DSM-IV-TR）诊断标准[2]，“PDD的基本表现必须是直接由PD病理生理改变所致的痴呆”。目前很难确定PD患者的痴呆是由PD本身病理改变所引起，很可能与其它痴呆疾病如阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）或 Lewy 小体痴呆（dementia with Lewy bodies，DLB）相关。目前对PDD和DLB的相关性仍有争论，但临床上可采用PD痴呆表现与运动障碍的症状出现的先后来鉴别。在运动症状表现后1年出现认知异常，可诊断为PDD；而认知异常和运动症状在1年内先后出现 （多先有痴呆症状，而后出现运动症状），则应考虑诊断为DLB。尽管如此PDD的诊断仍欠准确，因此大家认为PDD诊断是在临床确诊PD的病程中出现痴呆；如痴呆发生在运动症状出现之前或同时或稍后，应诊断为DLB。

2 流行病学

PDD的发生率约2%～81%，在一项包括27项研究报告的回顾性分析中，发现PDD的平均发生率为40%。不同研究的差异在于评估方法的不同，或对痴呆的定义，研究病例的选择及收集方法的不同，PDD发生率与年龄的相关性较显著，在50岁以下为0，而80岁以上为69%[3]。患者出现认知障碍的发病率随年龄增长而增长，在一般人群中，PDD的估计患病率为30/10万人，65岁以上人群中可达150～500/10万人[4]。在24个符合痴呆标准的患病率研究中，所有痴呆患者中约3.6%由PD所致[2]。

3 危险因素

PD的患发病年龄，疾病持续时间与病情、受教育程度、生活水平状况都会对痴呆发生的危险程度产生影响。如PD病情重发生痴呆危险性高，尤其是表现以运动迟缓和姿势或步态障碍为主时易发生痴呆，而以震颤表现为主的患者较少发生痴呆；多巴胺药物补充治疗时易出现躁动，激惹，定向力障碍或其他精神症状者痴呆发生危险性高。在男性、高龄则可对痴呆发生率有一定影响，曾有研究提出吸烟拟可抗PD发病，但现有研究证实有吸烟史者可致PD患者发生痴呆危险性增加，特别是正在吸烟者[9]，载脂蛋白Eε4等位基因与PDD的关系目前尚难确定[6]。

4 PDD的发生可能机制

目前关于PDD的发生机制说法较多，并逐渐加深认识，可归纳为两方面。

4.1 多巴胺含量变化 有研究认为，在PDD和不伴痴呆的PD患者其纹状体多巴胺含量的减少程度相同[2]，但在新皮层PDD患者的多巴胺含量较不伴痴呆患者明显减少，提示中脑皮层多巴胺系统异常在痴呆的发展中起作用。但也有人认为多巴胺能神经元异常在痴呆的发生中不起作用。

4.2 上行的单胺能系统变化 如去甲肾上腺素能和5-羟色胺能通路的损害是PD患者认知损害的原因。有研究表明PD患者蓝斑核明显受损，且在PDD患者神经元的丢失和去甲肾上腺素的耗竭更为严重。在另一项研究中，发现新皮质和海马的去甲肾上腺素浓度降低，但在PDD和不伴痴呆的PD患者间无统计学差异[2，3]，目前认为上行的胆碱能通路的损害对于PDD的发生起作用。并发现给予小剂量的抗胆碱能药物东莨菪碱，导致不伴痴呆的PD患者记忆损害，但对正常对照组无效，提示在未发生痴呆的PD患者存在域下的胆碱能缺乏。可以推测多巴胺能神经元受损对于执行障碍起作用，胆碱能损害可以导致记忆力以及额叶功能损害，去甲肾上腺素神经元损害可以导致注意力受损，5-羟色胺神经元受损可导致抑郁[2]。

5 PDD的临床表现

PDD是在PD临床表现基础上进一步出现认知功能异常甚至痴呆的疾病，所以其临床表现主要包括PD的锥体外系功能障碍的运动症状、波动性认知功能异常及相关的精神症状，但其认知功能异常并无特征性的临床表现。

5.1 运动症状 与无痴呆的PD患者比较，PDD患者的运动症状以姿势不稳、步态障碍等中轴性症状更为常见。

5.2 认知功能异常 PDD表现的认知障碍以皮层下痴呆为特征，表现执行功能计划性，启始性、程序性，监测性、移位性损害，一些精细运动障碍，如概念形成、寻找规律，解决问题，制定计划等受损[3]。PDD表现的认知功能异常程度可有不同，可为特定成分的认知障碍，也可为严重的痴呆表现，其运动症状与认知功能异常可相互作用而加重日常生活能力功能障碍。

5.2.1 执行功能障碍 表现出执行功能的启动、维持及转换能力的减慢、困难，伦敦塔检测、Wisconsin卡片分类测验等操作能力下降，可出现图像编排（pictures arrangement）、转换操作（shiftingsets）和解决问题技能（problem-solving skills）等能力明显下降。

5.2.2 视空间辨别力 PDD患者视空间辨别能力下降极为突出，特别是对物体形状及人颜面辨别、棒框测试、线性定向（line orientation）、积木设计（block design）等能力受损，加重执行功能异常表现。5.2.3 记忆功能障碍 PDD记忆障碍明显轻于AD的记忆障碍，以检索性记忆障碍、长记忆障碍和即刻记忆受损为主。5.2.4 言语功能障碍 PDD患者可表现有词汇流畅性的构音异常，说话时音调降低、语调韵律单一，语速慢且有停顿现象，也多以简单语法语句表达意见，此称为舌尖现象（tip of tongue）；对较长复杂语句、语调性语句的理解以及自发性语言的信息理解、命令性言语的理解等能力降低。有时，在无痴呆的PD患者中也常见这些认知功能改变，甚至新诊断患者亦可如此，只是程度相对较轻和（或）更局限，且并非都为进展性痴呆。

5.2.5 精神障碍 几乎所有PDD患者均可出现行为和人格改变，在两项对照研究中，95%的AD患者和83%的PDD患者至少可出现一种精神症状，包括抑郁、焦虑、睡眠障碍、精神病样症状，激惹、躁动、谵忘和淡漠等。视幻觉和错觉更常见。

6 PDD诊断

PDD的诊断过程分为两步：①痴呆的诊断；②病因的鉴别诊断。

国际运动障碍协会作业队 （the task force of the Movement Disorder Society，MDS-TF）对诊断 PDD 提出系列标准[7]，诊断PDD首要步骤是确定在出现痴呆之前存在原发性PD，临床表现包括核心症状（core features）和相关临床表现 （associated clinical features） 两方面， 可得出 “很可能（probable）“和可疑（possible）”PDD 诊断。 核心表现包括：①根据英国脑库标准诊断的PD；②PD表现在痴呆之前。相关临床表现包括：①至少有2项认知功能域内容障碍；②认知缺陷症状足以影响日常生活（社会、职业或个人生活），而此并非PD的运动症状所致。MDS-TF推荐可采用MMSE量表作为评估认知功能筛选，认为25分可作为判定认知障碍阈值。在对认知功能的评估中，主要包括4个方面认知域内容（注意力、记忆、执行和视空间功能）和行为表现。MDS-TF推荐一些检测方法评估这些认知域内容，如采用MMSE量表的“100-7”和“倒复述月份”检测注意力、以列词语句如述以“十”开头的成语和画钟表等检测执行功能、以画五角图检测视空间辨别能力、以回忆单词方法检测记忆力等，以及可检测幻觉、抑郁、错觉和淡漠4方面异常的神经精神问卷（neuropsychiatric inventory）评估行为症状。诊断“很可能”PDD须有典型的认知缺陷内容（即4项认知功能域内容中至少2项异常，并有至少1项行为症状支持）；如果此相关临床症状不典型（如出现类似AD的认知异常），则诊断为“可疑”PDD[3]。

7 影像学检查

7.1 CT和MRI扫描 随着全球人口老龄化不断发展，帕金森病痴呆发病越来越多，影像医学的参与，尤其MR的应用，早期诊断、早期干预的手段已在该领域形成共识。PD患者无并发症时，一般不会出现CT或磁共振成像（MRI）所示的脑结构异常，或仅表现有与年龄增长的结构性改变，如轻中度皮层、皮层下萎缩或腔隙性脑白质病损的血管病征象[3]。对PDD患者影像学研究的报道，目前尚未见较详细的资料，部分资料显示海马、杏仁核容积减少，但不能作为与AD等痴呆综合征鉴别的依据。近期研究发现，与无痴呆PD患者和健康人群相比，PDD患者的内嗅皮层容积[8]及海马、杏仁核容积[9]明显减少；而以磁共振波普（MRS）分析显示PD患者枕区N-乙酰门冬氨酸水平降低，这些改变程度与认知水平相关，可能有助于预测PD发生痴呆[10]。

7.2 18-脱氧葡萄糖及正电子发射断层扫描成像技术 脑葡萄糖代谢反映了脑组织的功能状态[11]，通过葡萄糖的放射性示踪剂18-脱氧葡萄糖 （18Fluorodexyglu-cose，18F-FDG）以及正电子发射断层扫描成像技术（PET），显示脑组织的葡萄糖代谢变化，比较DLB和PDD的脑葡萄糖代谢特征。结果发现：①皮层的脱氧葡萄糖代谢，DLB广泛的FDG摄取降低，主要分布于额前部皮层、颞叶前部、顶叶后部和枕叶皮层，而PDD的FDG皮层摄取降低区分布在额叶前部皮层、颞叶后部皮层、顶叶后部，且DLB组在枕叶FDG摄取降低较PDD组明显；②基底节区的脱氧葡萄糖代谢DLB和PDD在纹状体均出现FDG摄取降低，但以壳核为主[11]。

总之，从18F-FDG DET技术检测结果分析DLB与PDD在脑皮层和基底节区的葡萄糖代谢存在一致性，也存在部分差异。有助于两者的诊断和鉴别诊断。

8 鉴别诊断

在老年神经变性疾病中，帕金森综合征和痴呆临床常见，使诊断更加复杂化，在诊断PDD时应与下列疾病性痴呆相鉴别。①Lewy小体痴呆：DLB与PDD临床表现相似，仅在出现PD运动症状和痴呆的时间顺次有不同；少数人认为DLB皮层萎缩更明显，PDD视幻觉和错觉障碍更显著[12，13]；也有人认为两者有共同的病理学和分子遗传学基础，其实是一种病的不同表现[14]；②AD：AD以皮层性痴呆为特征，认知功能受损程度严重，主要临床表现为遗忘（信息贮存障碍）与PDD和DLB比较，AD语言损伤突出，注意力和执行功能异常稍轻；③额叶痴呆（NTD）：NTD为额叶皮层下胶质增生，导致皮层与皮层下联系破坏，临床表现，为早期出现人格和社交能力丧失、失抑制，精神固化和僵化、性欲亢进，刻板和持续动作、冲动等精神症状突出的综合征，常有进行性失语（progressive aphasia）、语义性痴呆（semantic dementia）等症状，MMBE量表检测可长期正常，在疾病进展时可出现运动迟缓及肌僵直的帕金森综合征表现，少数患者可出现神经元病损伤的症状；④血管性痴呆：血管性痴呆是由脑血管病引起的综合征，临床有痴呆的表现和脑血管病的足够证据（病史、神经损伤的局灶性体征，神经影像学的明确病变部位或神经病理学证实），两者必须相互关联，而且须在脑血管病发病3个月内突然出现逐渐进展或阶梯状发展的痴呆。

9 治疗

PD痴呆治疗仍用左旋多巴，可以非特异性地改善患者的情绪、警醒状态、觉醒程度等，但左旋多巴也可以对痴呆患者带来一些严重的不良反应如精神错乱等，但胆碱酯酶抑制剂对PD合并痴呆的患者有效。此后，其它研究也表明胆碱酯酶抑制剂donepezil可以减轻PDD患者的认知和行为缺陷，而不加重帕金森病的病情[2-15]，但目前仍缺乏大样本、远期随访疗效的证实。

目前对PDD精神症状可给予低剂量的氯氮平 （<50 mg/d）对控制症状有效，奥氮平的疗效尚不肯定。也有学者在PD痴呆的预防性治疗中应用单胺氧化酶B抑制剂selegiline（咪哆吡，又名司米吉兰）和维生素E未见明显疗效，而在一项流行病学研究中，绝经后的雌激素替代治疗可降低PD痴呆发生的危险性。

由于该病主要的病理学改变倾向于在皮层和边缘结构的路易小体变性伴细胞和突触消失。最近小样本研究得出的证据提示胆碱酯酶抑制剂在治疗PDD方面可能有效[2]。

[1]Goldmann Gross R,Siderowf A,Hurtig HI.Cognitive impairment in Parkinson’s disease and dementia with Lewy bodies:a spectrum of disease[J].Neurosignals,2008,16(1):24-34.

[2]American Psychiatric Association.Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders DSM-IV[M].4th ed.Text Revison(DSM-IVTR).Washington DC:American Psychiatric Association,2000.78.

[3]赵永波，王乔树.帕金森病痴呆[J].神经疾病与精神卫生，2004，4（1）：53-55.

[4]张颖冬.帕金森病痴呆的表现特点与临床诊断[J].内科理论与实践，2009，4(4)：251-255.

[5]Levy G,Iang MX,Cote LJ,et al.Do risk factors for Alzheimer’s disease predict dementia in Parkinson’s diseas:An exploratory study[J].Mor Disord,2002,17(2):250-257.

[6]Jasinska-Myga B,Opala G,Goetz CG,et al.Apolipoprotein E gene polymorphism,total plasma cholesterol level and Parkinson's disease dementia[J].Arch Neurol,2007,64(2):261-265.

[7]Poewe W,Gauthiers,Aarsland D,et al.Diagnosis and management of Parkinson’s disease dementia[J].2003,61(9):1222-1228.

[8]Kenny ER,Burto EJ,O’Brien JT.A volumetric magnetic resonance imaging study of entorhinal cortex volume in dementia with Lewy bodies.A comparison with Alzheimer’s disease and Parkinson’s disease with and without dementia[J].Dement Geriatr Cogn Disord,2008,26(3):218-225.

[9]Junque C,Ramirez-Ruiz B,Tolosa E,et al.Amygdalar and hippocampal MRI volumetric reduction in Parkinson’s disease with dementia[J].Mov Disord,2005,20(5):540-545.

[10]Summerfield C,Gomez-Anson B,Tolosa E,et al.Dementia in Parkinson's disease:a proton magnetic resonance spectroscopy study[J].Arch Neurol,2002,59(9):1415-1420.

[11]冯 涛，芦林龙，张 璇，等.路易体痴呆与帕金森病痴呆的脑葡萄糖代谢比较研究[J].中国康复理论与实践，2009，15(8)：758-760.

[12]Marinus J,Visser M,Verwey NA,et al.Assessment of cognition in Parkinson’s disease[J].Neurology,2003,61(9):1222-1228.

[13]Beyer MK,Larsen JP,Aarsland D.Gray matter atrophy in Parkinson's disease with dementia and dementia with Lewy bodies[J].Neurology,2007,69(8):747-754.

[14]Aarsland D,Londos E,Ballard C.Parkinson’s disease dementia and dementia with Lewy bodies:different aspects of one entity[J].Int Psychogeriatr,2009,21(2):216-219.

[15]Aarsland D,Lake K,Larsen JP,et al.Donepezil for cognitive mpairmenet in Parkinson’s disease：a randomized controlled study[J].J Neurol Neurosurg psychiatry,2002,72:708-712.