直肠内给药系统的研究现状

沈泽天,朱锡旭,刘宝瑞

(1.南京军区南京总医院肿瘤放射治疗中心,江苏南京,210002;2.南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心,江苏南京,210008)

人体许多部位的黏膜可用于传递药物,如直肠黏膜、鼻腔黏膜、口腔黏膜、阴道黏膜及眼黏膜等,其中直肠黏膜给药是目前研究较多的全身用药途径之一。与其他给药途径相比,直肠内给药的优点有:①通过适当直肠给药,可避免肝脏首过效应;②直肠吸收比口服吸收慢,可以延长药物作用时间;③直肠给药可起到局部和/或全身作用。对特殊患者,如儿童或胃肠病患者,可作为常规用药的替代剂型。此外,随着给药途径研究的不断深入,通过直肠给药发挥全身性治疗作用的药物制剂逐步为人们所重视,也有越来越多的专家把注意力转向直肠给药系统的研究。直肠给药使用方便,不良反应小,不易口服及注射给药的婴幼儿和对胃肠有刺激性,在胃中不稳定或有明显的肝脏首过效应的药物尤其适用。直肠给药制剂除通常的栓剂外,还有直肠保留灌肠液、乳剂、洗剂等。本文将对以上领域研究的一些进展进行简单的概括、综述。

1 直肠的生理特性

人体直肠长度10～14 cm,无绒毛,皱褶少,表面积小,有0.02～0.04 m2,直肠分泌液pH值7～8,体积仅有0.5～1.25 mL,分泌液缓冲容积小。直肠内平均温度36.9℃。直肠黏膜内有丰富的血管,与直肠上静脉、直肠中静脉和直肠下静脉相连。药物经直肠上皮细胞吸收后,通过3条途径进入体循环,第1条是经过下直肠静脉和肛门静脉、髂内静脉直接进入体循环而发挥全身治疗作用;第2条则经过上直肠静脉、肛门静脉进入肝脏,代谢后由肝脏进入体循环。第3条直肠淋巴系统吸收部分药物。但因淋巴流量很低,故经其吸收的药量实际上很少。3条途径均不经过胃和小肠,避免了酸、碱、消化酶对药物的影响和破坏作用,减轻药物对胃肠的刺激,因而相对提高了药物的生物利用度。

2 直肠给药的药代动力学

直肠对药物有效成分的吸收比口服给药快,血药浓度高,其吸收总量和生物利用度均高于口服给药,这是由于直肠静脉直接与下腔静脉相连,有效成分吸收后可直接进人大循环,避免了“肝首过消除效应”,防止或减少药物在肝脏被破坏,也能防止胃肠消化液对药物的破坏,使药物的生物利用度得到充分发挥。

直肠内给药药代动力学的研究报道相对较少,研究较多的是有关动物直肠给药的药代动力学特点,秦三海[1]和刘华钢[2]分别采用液相色谱法测定复方银黄微型灌肠剂的主要成分黄芩苷和绿原酸在家兔和人体内的血药浓度,采用药动学程序3P97进行统计处理,确定药动学模型及相关药代动力学参数。黄芩苷、绿原酸在家兔和人体内呈二室模型分布,复方银黄微型灌肠剂经直肠给药后其主要成分黄芩苷和绿原酸吸收迅速、完全,具有优良的药代动力学特征。黎烈荣等[3]将双黄连注射液中主药金银花的有效成分绿原酸作为血药浓度定量分析的检测指标,根据药物由用药部位进入体循环的速度(即吸收速率K)和药物进入体循环的相对量,观察直肠给药的吸收动力学变化。结果显示:保留灌肠组的AUC为131.56 mg·h/L,口服组的 AUC为 105.13 mg·h/L,药代动力学数据说明保留灌肠组和口服组间的AUC存在显著性差异(P<0.05)。灌肠剂的血清浓度峰值(C-max)为63.63 mg/L,口服的血清C-max为33.8 mg/L,以灌肠剂的生物利用度为100%,口服剂的相对生物利用度则为80.78%。C-max受吸收量和吸收时间的影响,保留灌肠剂的血清浓度峰值与口服剂的峰值间存在显著性差异(P<0.05)。保留灌肠剂和口服剂的达峰时间(Tp)值分别是0.75和2.48 h,统计学上有显著差异(P<0.05)。以上试验结果提示保留灌肠在吸收速度、血药浓度方面优于口服;直肠给药和口服给药相比,血药浓度高,其吸收总量和生物利用度均高于口服给药。

直肠内给药药代动力学的相关研究表明,直肠内给药经直肠吸收速度缓和,在体内持续时间长,同时大部分药物避过肝脏的首过效应,血药浓度及生物利用度较高。但从以上文献可以看出直肠内给药药代动力学的相关研究还处出起步阶段,研究的报道较少、深入不够,还需要更多高水平深入的研究,进一步明确体内转运过程和给药后药代动力学相关参数的变化,以指导直肠内给药在临床上的应用。

3 直肠给药的剂型

通过直肠给药,经黏膜吸收而发挥局部或全身作用的剂型称为直肠内给药系统,主要包括直肠栓剂和直肠保留灌肠液,直肠栓剂的研究比较成熟,目前已经常规应用于临床。但直肠保留液的应用,还处于探索阶段,目前在临床上应用以乳剂以及各种含中药组方的复方制剂为多。

3.1 栓剂

直肠给药以栓剂为主。除普通栓剂外,尚有以速释为目的的中空栓剂和泡腾栓剂;以缓释为目的的微囊栓剂、凝胶栓剂、渗透泵栓剂;既有速释又有缓释的双层栓剂,或加入渗透促进剂或阻滞剂的多种栓剂。

对直肠吸收差的药物,在制成栓剂时可适当加入渗透促进剂增加药物的吸收。非离子表面活性剂作为渗透促进剂,可降低界面张力,改善基质对表皮的湿润和药物与黏膜表面的接触,有利于直肠吸收。脂类化合物可溶解和分散难溶性化合物,起到促进吸收的作用。另有月桂酸钠、尿素和盐、水杨酸钠、甘油单脂等作为渗透促进剂的报道[4]。β-环糊精衍生物可以通过与药物形成包合物促进药物吸收[5]。

3.2 乳剂

对于乳剂在直肠内给药的应用,目前研究较多的是氟尿嘧啶(5-FU)乳剂。氟尿嘧啶乳剂经直肠内灌注后,可于短期内在直肠壁、肝脏及门静脉血中保持较高的浓度[6],王晨光等[7]用氟尿嘧啶乳剂直肠内给药治疗晚期直肠癌16例,结果显示,5-FU乳剂灌肠组的1年生存率31.25%、2年生存率12.5%及平均生存期13个月明显高于5-FU乳剂口服组的12.5%、6.25%、8个月,且粘液血便、直肠刺激症状、局部疼痛及坠胀的缓解率明显高于对照组;但是由于例数较少,研究结果的客观性还需要大样本临床试验的进一步证实。

3.3 中药制剂灌肠

由于中药复方配比的选择比较多,且制作过程及流程相对简单,故用中药保留灌肠治疗各种疾病较为普遍,胡定政[8]采用解毒凉血、收敛止血类中药配伍灌肠治疗慢性特异性溃疡性结肠炎(治疗组用中药灌肠治疗50例,对照组口服柳氮磺胺吡啶片1.0 g/次,3次/d)。结果显示:总有效率治疗组90%,对照组70%,2者有显著性差异(P<0.01)。张雨等[9]采用亚叶酸钙(CF)、氟尿嘧啶(5-FU)、羟基喜树碱(HCPT)双周方案联合中药(取半枝莲、生薏苡仁、生牡蛎各50 g,白花蛇、舌草100 g,莪术30 g)灌肠,治疗晚期结直肠癌28例,运用CF、5-FU、HCPT双周方案配合中药灌肠,取得42.86%近期疗效,高于de-Gramont双周方案(32.6%),毒副作用主要是Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制、消化道反应、口腔炎、膀胱炎,经对症治疗很快恢复。Wang等人[10]采用中草药(白英50 g,忍冬藤50 g,夏枯草50 g,淫羊藿50 g,枸杞子50 g,地榆50 g,槐花50 g,全蝎50 g)+大剂量5-FU乳剂直肠灌注43例患者,对照组为单纯大剂量5-FU乳剂直肠灌注;单纯化疗组CD3、NK活性较灌注前下降,肿瘤周缘的细胞浸润多集中于1级(L级:偶见少量或无单个核细胞反应);中药加直肠灌注化疗组的 CD3、CD4、CD4/CD8、NK活性较灌注前明显恢复(P<0.05),CD8下降明显(P<0.05),肿瘤周缘细胞浸润集中于3级(3级:肿瘤前缘偶见少量或无单个核细胞反应),结果提示单纯化疗抑制免疫功能,化疗+中药治疗提高免疫功能(P<0.01);同时化疗+直肠灌注组的粘液血便,便频,直肠局部疼痛、坠胀缓解率分别为93.6%、100%、86.9%,而单纯化疗组分别为25.0%、30.0%、12.5%,对患者血便、腹泻等症状的改善也有显著性差异(P<0.05)。此项研究没有和其它给药方法进行对照,但可以看出,中药制剂和化疗药物联合灌肠在提高免疫功能以及对直肠癌局部症状的缓解上具有协同性,值得临床上进一步推广。

4 直肠内给药治疗各种疾病的应用

4.1 治疗结肠、直肠内疾病

直肠给药治疗局部疾病是药物通过肠壁的吸收达到治疗作用的给药方法。药液通过直肠黏膜吸收后能促进血液循环,改善组织营养,降低毛细血管通透性,减少炎症渗出,有利于抑制结缔组织增生,促进炎症包块吸收和痉挛的解除,对直肠的局部病变和周围组织器官的病变都有较好的治疗作用。

何国强等[11]采用直肠给药法治疗溃疡性结肠炎,放射性直肠炎,肠易激综合征,多发性腺瘤性结肠息肉,以及对直肠低部位病变,均取得了较好的疗效。唐志裕[12]采用以直肠给药为基础的综合疗法治疗前列腺增生所致排尿障碍患者36例,结果显示:36例中治愈16例,显效18例,无效2例,总有效率94.4%。34例治愈、显效患者获随访6～12个月,其中复发5例,再经1个疗程治疗后未再复发。阳旭升[13]采用如意金黄膏治疗内痔注射术后溃疡26例,结果全部治愈,其中肛门坠胀、疼痛及里急后重等症见效快,一般2～3 d即明显缓解,1周左右症状消失。KouLou-Lias VE等[14]研究了阿米斯丁直肠内给药预防前列腺癌(T1b-2 N0M0)患者放疗辐射诱发的的毒性Ⅱ期随机临床试验,治疗组患者共33例,在放疗之前2 d,阿米斯丁1 500 mg溶解在40 mL溶液中灌肠,对照组(34例)没有采取灌肠措施,结果显示,直肠给药后未出现明显不适,治疗组33例中有5例出现Ⅰ度放射相关的黏膜炎,对照组Ⅰ～Ⅱ度的放疗相关的黏膜炎34例中出现15例,2者相比差异具有显著性(P<0.01),提示直肠灌注阿米斯丁对急性放疗相关的直肠黏膜炎有细胞保护作用。姜毅等[15]采用中药滴肛法对妇科肿瘤和炎症(如慢性盆腔炎)有良好的局部治疗作用。临床治疗妇科炎症时,患者往往需要服用大量的抗生素,造成了严重的肝肾损害。直肠给药治疗妇科疾病可减少抗生素带来的多种副作用和不良反应,可作为一种有效的给药途径。

4.2 治疗全身性疾病

全身或局部疼痛:MaLoney等[16]报道:在药物剂量和间隔时间相同的情况下,直肠较口服给药具有止痛时间长,不良反应小等优点,直肠给药还避免了口服给药的首过效应。应用直肠给药方法简便、安全、有效,也无局部不良反应(黏膜刺激、烧灼感、分泌物增多等)发生,对于控制晚期癌痛具有较好的临床效果。MooLenaar F等[17]在有效率、安全性以及药代动力学方面比较了硫酸吗啡控释片栓剂和传统的口服片剂的差异,结果发现两者在毒性以及有效率方面没有明显差异,在药代动力学方面,直肠给药明显避开了肝脏的首过效应。硫酸吗啡控释片栓剂直肠给药作为治疗癌性疼痛一种很好的备选方案,特别是对于不能口服的癌症患者。已有多篇文献报道[18-22],美施康定(硫酸吗啡控释片)、美菲康(盐酸吗啡控释片)用相同剂量分别由口服和直肠给药,效果明确,疼痛程度明显减轻。口服及直肠给药的有效率均在85%左右,2者之间差异性不明显。但口服给药的副作用总的发生率明显高于直肠给药(P<0.05)。直肠给药与口服给药相比,出现严重恶心、呕吐、便秘、尿潴留等不良反应的比率明显减少,程度也明显较轻,经一般性对症处理后,均呈现出良好的耐受性。

发热性疾病:直肠内给药,目前应用于临床较为成熟的是消炎痛栓纳肛,但其它的剂型也在研究和探索中。韩淑芳等[23]采用消炎痛(吲哚美辛)栓行直肠给药治疗82例持续性中枢性高热患者,取得了良好的降温效果,降温后只有2例复发(2.4%)显著高于物理降温组49例(59.8%)。有部分学者[24-25]用布洛芬-安定混合溶液直肠给药治疗小儿高热,结果显示布洛芬-安定混合溶液经直肠给药后布洛芬-安定能快速吸收有效地降低体温、预防及控制惊厥,监测给药后24 h粪常规无变化,间接反应对直肠黏膜无明显刺激作用。Pussard等[26]研究了奎宁直肠内给药的药代动力学,结果显示奎宁在体内的代谢和血药浓度类似于海特洛辛[弱安定药],为非线性药代动力学,当直肠内给药浓度在1 620 mg/kg或者20 mg/kg时,血药浓度可以维持在稳定范围,可以作为治疗早期患儿疟疾的一种给药方式。Assimadi[27]比较了64例患儿,肌内注射的奎宁和直肠内给药奎宁的有效率和耐受力,结果显示,直肠给药的问题在于保留药物,在25%的患儿保留不全,需重新给药,而肌内注射的缺点是注射处疼痛感,故直肠内给药提供了一种可供选择的有效的治疗疟疾的方式,特别是在医疗条件较差以及偏远地区。近来,Barennes[28]、Karunajeewa[29]分别做了大样本的研究,证实奎宁、青蒿酯等抗疟药直肠内给药的有效率和耐受性,结果显示,青蒿酯直肠内给药是一种有效、安全的治疗疟疾的方式,且毒副作用较小。Eisenhut M和Omari A等[30-31]对奎宁直肠内给药的临床研究进行了荟萃分析,包括直肠内给药和肌肉注射的对比以及直肠内给药和静脉注射的对比,结果显示奎宁(抗疟药)直肠内给药和肌注、静脉注射相比,在寄生虫清除时间、发热消退时间、昏迷苏醒时间、住院时间的长短上差异不大,其中仅1项规模较大的临床试验[32](898例)结果提示直肠内给药时所致的局部疼痛要小。总之,大部分试验规模较小,所以需要开展例数更多、规模更大的临床试验,研究治疗成年人的严重疟疾给药方式的优劣,进一步证明直肠给药的优越性,才能推荐直肠内给药为首选的给药方式。

直肠或结肠癌:直肠内给药治疗恶性肿瘤的报道,大多是以5-FU为主的治疗,也有是中药联合化疗药物灌肠的研究,相关的临床研究表明,直肠给药在直肠、结肠癌的治疗上具有较好的疗效,特别是对改善结直肠癌局部症状具有独特的优势。温固等[33]将40例可切除的直肠癌分为2组,一组是灌注组:5-Fu 1.0 g加生理盐水灌肠,一组为静脉组:5-Fu加生理盐水稀释后慢滴。结果显示灌注组在控制便秘、腹泻、便血、缩小肿瘤方面优于静脉组(P<0.05)。而对肛坠、腹痛、里急后重症状的控制2者无差异。5-Fu静脉用药的副反应明显高于灌注组(P<0.05),灌注组伴瘤细胞坏死病例明显高于静脉组(P<0.001)。但2组伴瘤细胞变性的病例相近(P>0.05),而灌注组伴肿瘤组织间淋巴细胞浸润的病例又明显多于静脉组(P<0.001)。龚军等[34]对30例有血便的直肠癌术前肠腔内灌注5-FU+CTX,化疗后患者血便基本消失,病理检查提示化疗后28例可见癌组织周围有弥漫性炎细胞浸润,主要为淋巴细胞、浆细胞,其中24例见癌细胞有明显变性,部分坏死脱落,仅2例化疗前后无明显变化。吕国强等[35]采用活性炭吸附抗癌剂(5-FU+DDP+CF)保留灌肠治疗晚期直肠癌便血患者,加活性炭组有效率75%,不加活性炭组有效率仅为12.6%,2组间比较有显著性差异(P<0.01)。张雨等[36]采用亚叶酸钙(CF)、氟尿嘧啶(5-FU)、羟基喜树碱(HCPT)双周方案联合中药灌肠治疗晚期结直肠癌28例,近期疗效42.86%,高于不含中药的双周方案(32.6%),毒副作用主要是轻度骨髓抑制、消化道反应、口腔炎、膀胱炎,经对症治疗很快恢复。刘国红等[37]研究了奥沙利铂保留灌肠对直肠癌细胞增殖的影响,直肠癌患者70例(Dukes B期35例,C期20例,D期15例),随机分成奥沙利铂组(30例)、5-FU组(30例)、对照组(10例),术前每晚分别灌入奥沙利铂、5-FU、生理盐水各20 mL,行保留灌肠,连续7 d。分别于治疗前1 d、第8天行PCNA(细胞增殖核抗原)免疫组化染色结果:奥沙利铂组与5-Fu组治疗后其PCNA阳性细胞数均明显减少(P<0.01),且奥沙利铂组治疗后其PCNA阳性细胞数减少较5-FU组更为明显(P<0.05)。此项研究虽然报道的病例数不少,但没有就副作用进行相关的研究分析,故对于治疗方法的可行性还很难获得肯定性结论。

5 结 语

直肠给药具有操作简单、适应范围广泛、疗效可靠、无创等多种优势,应用前景十分乐观。特别是对于大肠癌的治疗有以下优点:①直肠给药保持了药物的原剂型,避免了口服后上消化道酸碱变化或各种酶对药物的分解;②直肠给药50%～70%的药物可通过直肠吸收并经中下静脉和肛管静脉绕过肝脏直接进入大循环,既有局部治疗作用,又减少对肝脏的损害;③药物在肠腔内形成高浓度,药力直达病灶发挥作用。直肠给药法,操作简单,不受任何条件限制,便于基层推广。对于禁食或其它原因不能口服药物及服药依从性差者,直肠给药更显优越性,安全无明显不良反应和毒副作用,可连续应用和间断治疗。

但直肠给药仍存在一些缺陷:①药代动力学问题。大部分直肠内给药的药物及药物剂型缺乏较为严格的药代动力学研究证实,只有明确药代动力学过程,药物经直肠黏膜吸收和代谢的途径才更加清晰,直肠给药才便于进一步推广。②局部的刺激性。Honda等[38]在其报道中指出直肠给予吲哚美辛会造成小鼠轻度的小肠溃疡;VanHoogdaLem[39]发现长期使用阿斯匹林和右旋丙氧酚栓剂的个体,数年后会发生可逆性直肠黏膜出血,个别出现局部溃疡和肠腔狭窄等症。③中药直肠给药剂型(除栓剂外)多属院内制剂,多为中成药稀释剂或中药煎剂,速制速用,在药物之间的合理配伍、PH值、提取方法、吸收促进剂的加入与否以及药液的澄明度、粘度对直肠给药疗效的影响等方面缺乏必要的药剂学研究,更乏严格的质量标准。所以中药直肠给药的药剂学研究方面应该进一步加强。④在新产品开发方面:中药直肠给药制剂多由研究者自行配制,缺乏统一的新产品开发计划,可供市场流通的品种太少。

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