慢性乙型肝炎患者HBeAg血清学转换的影响因素

吴鹏 丛瑞 尤红

HBeAg血清学转换标志着HBV感染从免疫活动期进入病毒携带状态的非活动期，是HBeAg阳性慢性乙型肝炎（CHB）患者治疗有效的标志[1]。HBeAg血清学转换主要有两个原因：①免疫系统对病毒的清除，导致病毒复制水平下降，HBeAg和HBV DNA转阴，病情好转；②HBV发生基因突变，导致HBeAg不能产生。HBeAg血清学转换受到多种因素的影响，现将这些影响因素总结如下。

一、血清ALT水平

血清ALT水平可反映肝细胞损伤程度，其水平升高是肝组织存在炎症活动的指标之一。ALT水平还代表宿主的免疫反应状态。血清ALT水平越高，治疗后HBeAg血清学转换率越高。Yuen MF等[2]对3063例CHB患者的自然史进行监测发现，入组时ALT水平小于0.5倍最高正常上限（ULN）者，在5年随访结束时HBeAg血清学自发累积转换率仅为26.5%，而入组时ALT水平高于2倍ULN和5倍ULN者，则分别为72.4%和78.1%。Tseng等[3]观察253例拉米夫定治疗12～18个月的CHB患者，治疗前ALT水平高于5倍ULN的患者在治疗结束时HBeAg血清学转换率为33.6%，治疗前ALT水平高于10倍ULN者，HBeAg血清学转换率明显高于ALT水平在5到10倍ULN患者。Yao等[4]对429例HBeAg阳性 CHB 患者进行随访发现，ALT＞1ULN、ALT＞2ULN 和ALT＞5ULN者1年后HBeAg血清学转换率分别为17.4%、22.2%和33.3%。在第3年时，基线ALT＞2ULN和ALT＞5ULN的患者血清学转换率分别为34.4%和61.1%（P＜0.01）[5]。服用拉米夫定5年后发现，基线ALT＞2ULN者血清学转换率达到50%[6]。由此可见，治疗前ALT水平是拉米夫定治疗CHB患者HBeAg血清学转换的有力预测因素。类似现象在阿德福韦或恩替卡韦治疗CHB患者中也有发现。You H等[7]对170例CHB初治患者进行核苷类似物治疗，应用拉米夫定、阿德福韦、替比夫定或恩替卡韦中的一种对患者进行治疗。研究发现，治疗过程中ALT水平变化比治疗前ALT水平更能准确地预测HBeAg血清学转换情况。根据ALT及HBV DNA变化方式不同，发现两种不同模式的血清学转换。类型一：经过中位时间为三个月的药物治疗，ALT及HBV DNA快速下降，发生HBeAg血清学转换的中位时间为18个月，但是停止治疗后6个月，会有将近50%HBeAg复转率，伴ALT或HBV DNA水平升高。这种情况常见于ALT和HBV DNA基线水平较高，且应用强效抗病毒药物治疗的患者；类型二：HBV DNA下降缓慢，并且在最初治疗的1～2年内ALT水平明显升高，其后9个月内发生HBeAg血清学转换的中位时间为24个月，发生HBeAg复转率较低，大约为23%。这种模式可见于各种核苷酸类似物的治疗中。干扰素的抗病毒疗效也与ALT水平相关。Li等[8]对患者采用PEG-IFNα-2a治疗48周，治疗结束后随访24周。结果治疗12周和随访结束时HBeAg血清转换组和非转换组的ALT水平比较，差异有统计学意义，发生血清学转换患者ALT水平高于非转换患者。

二、与HBV相关的因素

（一）HBV DNA水平 血清HBV DNA载量反映病毒复制的水平，治疗前HBV DNA水平是HBeAg血清学转换的预测因素，发生血清学转换的患者HBV DNA水平明显低于未转换组[9]。一项对57例CHB患者自然史的研究将患者根据病毒载量分为三组：第一组，30例患者HBV DNA水平稳定，为静止模式；第二组20例患者HBV DNA自发降低，为下降模式；第三组7例患者为HBV DNA波动模式。一年随访发现，下降模式的患者血清学转换率（40%）明显高于静止模式（0%）和波动模式（14.3%）[10]。以上研究表明，在乙型肝炎自然史中，低水平的HBV DNA是血清学转换的预测因素。HBV DNA水平不仅在自然史过程中有预测价值，在治疗过程中，治疗前低水平的HBV DNA水平也是血清学转换的预测因素。George Alexander[11]等对印度的60例HBeAg阳性CHB患者应用拉米夫定治疗，发生血清学转换的中位HBV DNA水平（111.3mEq/ml）与未发生血清学转换组的中位水平（958mEq/ml），差异具有显著的统计学意义。Tseng KC[9]等对患者应用阿德福韦酯治疗一年后发现，在安慰剂对照组发生血清学转换和未发生血清学转换的人群HBV DNA水平分别为＜107copies/ml和＞107copies/ml，在治疗组，则分别为＜108copies/ml和 ＞108copies/ml。另外，在第 4、8 和 12 周HBV DNA下降也与血清学转换相关。Jia等对HBeAg阳性患者采用聚乙二醇干扰素α-2a治疗，结果HBeAg血清学转换与基础HBV DNA载量无关，但与治疗过程中病毒学应答相关[8]。

（二）HBV基因型 不同基因型患者血清学转换情况不同。Chu等对332例中国慢性乙型肝炎患者随访平均48个月，发现在HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者中，B基因型比C基因型发生自发血清学转换提前将近10年[12]。监测HBeAg阳性乙型肝炎患者辅助性T细胞（Th）应答发现，B基因型与C基因型相比，Th1应答较强而Th2应答较弱，为B基因型比C基因型有较高HBeAg血清学转换率提供了免疫学方面的证据[13]。不同的基因型对抗病毒治疗的应答也有所差异。Janssen等对307例HBeAg阳性CHB患者采用聚乙二醇干扰素α-2b联合拉米夫定或单独使用PEG INFα-2b联合安慰剂进行治疗，发现血清学应答率与基因型有相关性，即A基因型血清学应答率最高，A、B基因型高于C、D基因型[14]。但国内研究表明，HBV基因型与拉米夫定、α-2b干扰素序贯治疗及单独拉米夫定、α-2b干扰素治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者的疗效无相关性，但该项研究推测病毒载量比基因型有更重要的预测价值[15]。

（三）HBV基因变异 核心启动子（CP）区nt1762T/1764A变异活动可干扰HBeAg前体的翻译过程，使HBeAg合成量降低，与活动性肝脏炎症及肝损害的程度有关。前C区A1896位变异使色氨酸变为终止密码，导致HBeAg不能合成。Chen CH等对B、C基因型的基因变异与血清学转换关系的研究结果显示，在C基因型，T1762/A1764的变异早于A1896位变异，并且变异发生的频率较高[16]。在Ba基因型，A1896位变异早于T1762/A1764位变异，并且在发生血清学转换前，变异频率高于C基因型。在血清学转换过程中，不同的基因型与不同的变异方式相联系，发生不同变异的结果是B基因型发生血清学转换早于C基因型。T1762/A1764位变异可以预测血清学转换。对于PEG-INF治疗的患者，基因变异也是一个预测因素。Tangkijvanich P等对50例患者（其中33例HBeAg阳性）进行48周PEG-INFα-2b治疗，对基线时基本核心启动子区（BCP）序列进行直接测序，发现入组时BCP区双变异（A1762T/G1764A）与高HBeAg血清学转换率相关[17]。

三、其他影响因素

（一）宿主免疫因素 人类HLA的多态性可能会与CHB的转归有所联系。台湾学者[18]对来自40个不相关家庭的81例CHB儿童进行了17.7+/-2.23年的前瞻性队列研究，发现HLA-B61和HLA-DQB1*0503类型有较高的HBeAg血清学转换率（P值分别为0.024和0.017），并且血清学转换发生较早。台湾还有学者对288例HBeAg阳性CHB患者细胞因子水平进行长达数十年的监测，发现HBeAg阳性CHB患者IL-10-1082G/G和IL-12β-10993C/G基因型能预测早期自发的HBeAg血清学转换[19]。

（二）感染年龄及感染方式 对亚洲HBeAg阳性CHB患者自然史的研究发现，随着年龄的增加，血清学转换率有所增加。但也有发现3岁或更小的儿童年转换率高于年龄稍大者，差别有统计学意义[20]。幼年感染HBV的表面抗原携带者，在15～20岁时90%是HBeAg阳性，但到40岁以后，这一比例变为＜10%。围产期或者儿童早期的获得性感染CHB患者会经历长时间的“免疫耐受期”，期间呈HBeAg阳性，HBV DNA高载量，而没有明显的肝脏炎症，但在一部分患者中可能会引起纤维化甚至肝硬化，他们也有可能清除HBV感染，并且发生HBeAg血清学转换[21]。HBeAg阳性率的进行性下降，与随年龄增大，经历过免疫清除期概率增加有关。

垂直传播的感染者一般要先经过免疫耐受期，其后经过免疫清除期和非活动期，而成年人感染一般经过非垂直传播途径感染，可直接进入免疫清除期。在免疫清除期是否发生血清学转换是疾病转归的转折点。Kim H等对CHB急性发作患者进行多变量分析显示，非垂直传播方式是HBeAg血清学转换的独立预测因素[21]。

（三）女性妊娠和男性青春期开始时间 Tan HH等对35例妊娠女性与140例未怀孕、年龄相当和HbeAg/抗HBe状态匹配的女性进行比较，发现妊娠与自发性HBeAg血清学转换相关，且成功的血清学转换与低水平的HBeAg相关。随访至产后1年到5年不等，妊娠组HBeAg阳性者血清学转换率为14.3%，而对照组仅为2%[22]。妊娠中后期免疫系统功能相对较弱，病毒容易复制，病毒载量增加。所以，妊娠结束时低水平的母体皮质醇可激发免疫活性，引起免疫清除。男性占大多数是CHB患者的显著特点。台湾学者研究男性青春期开始时间对自发性HBeAg血清学转换的影响发现，15岁时血清睾丸激素水平≥2.5ng/ml的患者与睾丸激素水平＜2.5ng/ml者比，前者发生血清学转换较早。同时缬氨酸等位基因携带者类固醇5α还原酶Ⅱ的多态性也与血清学转换相关，酶活性高者血清学转换发生较早[23]。

四、展望

对于HBeAg阳性患者来说，自发的或药物治疗诱发的HBeAg血清学转换具有重要的临床意义，被认为是慢性乙型肝炎治疗过程中的里程碑。同时，HBeAg血清学转换可能引起HBsAg血清学阴转，这也是最理想的接近“治愈”的一个治疗终点。国内外很多针对HBeAg血清学转换的研究都表明，HBeAg血清学转换受多方面因素影响，除了ALT水平、HBV基因型、HBV基因变异、HBV DNA载量等主要影响因素外，患者的HLA类型、感染年龄和感染方式、女性是否妊娠、男性青春期开始的时间等也是有价值的影响因素。无论是在乙型肝炎自然史中还是抗病毒治疗过程中，监测这些指标可以帮助了解病情变化，决定是不是抗病毒治疗以及何时开始抗病毒治疗，及时调整治疗方案，以保持血清学持续转换状态，以提高患者的生存质量。

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