骨髓坏死实验室检查及临床分析

赵国军, 李俊梅, 栗占学, 李全民, 谢守军

(1.承德医学院附属医院, 河北 承德 067000

2.河北省赞皇县医院, 河北 赞皇 053300

3.河北省宽城县医院, 河北 宽城 067600)

骨髓坏死(bone marrow necrosis,BMN)是指骨髓造血组织和骨髓基质面积不等的坏死。2003年1月至2007年12月我院共检查骨髓5182例,其中诊断为BMN12例,发病率0.23%。典型病例表现为严重骨痛和发热,骨髓穿刺显示坏死特征,但部分表现不典型,易误诊、漏诊。本报道旨在增加对BMN实验室检查及临床表现复杂性的认识,以期减少误诊误治。

1 资料与方法

1.1 研究对象:12例BMN患者中,男 9例,女 3例,中位年龄42岁(4-82)岁。首发症状为骨痛、发热、乏力(12例)、出血(4例)等。淋巴结肿大6例,脾肿大5例,肝脏肿大2例。经骨髓多部位穿刺、染色体核型分析、组织活检、CT、彩色超声、内窥镜以及肿瘤标志物等检查最终确诊12例患者原发病均为恶性疾病,其中急性淋巴细胞白血病4例(2例为化疗后BMN),急性粒单核细胞白血病 1例,急性早幼粒细胞白血病(AML-M3)1例,淋巴瘤2例,骨髓转移瘤4例(胃癌2例,卵巢癌1例,1例原发灶不明)。

1.2 仪器及试剂:日本Sysmex公司XE-2100全自动血细胞分析仪及原装配套试剂;美国Applied Imaging公司CytoVisionTM染色体成像分析系统;瑞士Roche公司Elecsys 2010全自动电化学发光分析仪及原装配套试剂。阳性标准为:CA125＞35u/mL、CA199＞27u/mL、CA724＞6u/mL、LDH ＞320u/L、ALP＞130u/L、D-二聚体＞0.5mg/L。

1.3 染色体核型分析:取患者初诊治疗前的骨髓,经24-48h培养后,收集细胞常规制片,应用R显带技术进行核型分析。分析中期细胞数16-42个,根据细胞遗传学国际命名体制(ISCN,1995)[3]对核型进行描述。

2 结 果

2.1 血象:白细胞中位数 14.5(2.1-29.4)×109L-1,血红蛋白中位数78(42-102)g/L,血小板中位数42(17-82)×109L-1。全部患者外周血涂片出现幼粒、幼红细胞。

2.2 骨髓象:2例患者均行骨髓穿刺检查,9例首次骨穿即发现典型的骨髓坏死改变,3例干抽,经多次骨穿后确诊骨髓坏死。坏死骨髓抽取物呈黄褐色,粘稠似果酱样,涂片有细小颗粒,经瑞氏-姬姆萨染色后镜检可见大部分有核细胞破坏,细胞核膜模糊,结构不清,细胞间充满均匀粉红色物质。亦可见到少量形态尚完好的有核细胞,多为淋巴、中晚幼红细胞和中性分叶粒细胞(含大量空泡、小叶间分离、叶呈球形固缩)。部分患者涂片中见大量成骨细胞。骨髓转移癌患者的骨髓涂片尾部可见数量、大小不等的团块状肿瘤细胞。骨髓活检示正常的造血和基质结构破坏,染成均一的嗜酸性物质,部分病例可见不同程度的骨髓纤维组织增生。

2.3 染色体核型:9例进行了染色体检测,其中3例骨髓转移癌患者的核型为亚四倍体或超四倍体。1例淋巴瘤、1例AM L-M3核型分别为:46,xy,del(6)(q21),-10,del(18)(q22),+mar;45,xy,t(15;17)(q22;q22),-21。该AML-M3患者3次骨髓穿刺和1次骨髓活检显示均重度骨髓坏死,原发病不易诊断,结合t(15;17)染色体易位和骨髓以及外周血少量的颗粒增多的异常早幼粒细胞考虑为AML-M3伴骨髓坏死。

2.4 其它实验室检查:所有患者的血清乳酸脱氢酶(LDH)(819-3875 u/L)和碱性磷酸酶(ALP)(396-725 u/L)均增高。2例胃癌骨髓转移患者血清CA724(52、81 u/mL)、CA19-9(122、159 u/mL)水平明显增高;1例卵巢癌骨髓转移患者CA125(214 u/mL)阳性;1例原发灶不明肿瘤骨髓转移患者(骨髓涂片和腹水中均发现腺癌细胞)CA199(192 u/mL)水平明显增高。2例淋巴瘤患者 CA125(52、79 u/mL)阳性;6例BMN患者的血浆D-二聚体增高(0.98-13.2 mg/L),其中AM L-M3致骨髓坏死患者的血浆D-二聚体显著增高(13.20mg/L)。

3 讨 论

骨髓坏死是骨髓基质和骨髓组织大面积的凝固样结构破坏、坏死,临床发生率很低,约为0.15%[1]。BMN往往由其它疾病继发产生,引起BMN病因主要是恶性肿瘤:白血病、淋巴瘤和骨髓转移瘤是常见原因,约占98%[2,3],本组病例发病率为0.23%,原发病均为恶性疾病。此外一些良性原发病如:严重感染、DIC、血栓性血小板减少性紫癜、结缔组织性疾病、药物毒性损害、酗酒等亦较少导致BMN[1]。

骨髓坏死的发病机理可能与下列因素有关:①白血病细胞大量增殖和肿瘤细胞侵犯骨髓阻塞骨髓微血管以及对氧的过量需求,是导致BMN的主要原因;②DIC、血栓性血小板减少性紫癜等引起微循环障碍导致骨髓缺血、缺氧;③细菌毒素作用致毛细血管损伤;④强烈化疗后坏死细胞释放毒性物质或酶,导致BMN。本文2例急淋患者化疗后发生BMN。

本组所有BMN患者均有骨痛、发热、乏力症状。外周血白细胞多增多,仅1例减少,血红蛋白、血小板减少,均表现幼红、幼粒细胞类白血病反应特征。所有患者ALP和LDH增高。正常人血清中一半的ALP来源于成骨细胞,在不存在肝胆紊乱的情况下,ALP血清浓度与成骨细胞活跃的骨形成有关。在前列腺癌的成骨性转移中,血浆ALP升高的程度大大超过具有同等骨转移程度的乳腺癌的溶骨性转移,因此ALP水平不仅有助于对引起骨坏死的原发肿瘤的鉴别诊断,而且也反映了骨坏死后的代偿性成骨作用的活性程度[4]。LDH存在于所有组织中,由于组织中LDH的浓度比血浆中高约500倍,即使组织的轻微损伤也将导致血浆中活性的显著增加,但由于缺乏器官特异性,此酶活性增高对骨髓坏死的诊断和鉴别诊断价值有限,但可以反映骨髓坏死程度。CA125、CA724、CA199主要用肝胆、胰腺、胃肠道以及卵巢癌的诊断和监测,当骨髓坏死导致多次干抽或不能找到肿瘤细胞骨髓侵犯的细胞学证据时,上述肿瘤标志物对引起骨髓坏死原发病的溯源起到重要的辅助诊断价值。

BMN的诊断主要依赖于骨髓穿刺和骨髓活检的检查,BMN患者骨髓涂片显微镜下可见有核细胞溶解,结构模糊不清,其间充满嗜酸性物质。本组3例患者初次骨髓穿刺干抽,经多部位多次穿刺及骨髓活检确诊。活检样本对小片状坏死灶及微小瘤细胞转移灶检出率高,诊断价值优于骨髓涂片,但操作烦琐、有创大,因此当临床怀疑BMN而多次骨髓涂片不能提供明确诊断意见时,骨髓活检可作为骨髓穿刺的重要补充。

染色体检查并非诊断BMN所必须,但由于BMN的临床表现及血象特点常被疑及白血病,因此染色体与骨髓涂片的同时检测也就成为必然,而且细胞遗传学对微小肿瘤细胞检测的敏感性远较细胞形态学要高,尤其是当BMN原发病因不明时,染色体检查就有可能提供意外收获。本组1例患者3次骨髓穿刺和1次骨髓活检显示均重度骨髓坏死,未发现特殊细胞,肿瘤标志物正常,原发病不易诊断,结合染色体 t(15;17)易位和外周血少量的颗粒增多的异常早幼粒细胞和显著增高的D-二聚体考虑为AML-M3伴骨髓坏死。

BMN的预后不仅依赖于BMN的程度,更依赖于对原发病的早期诊断和治疗[5]。因此应采取多种方法检查,明确诊断骨髓坏死及引起骨髓坏死的原发病。

[1]Janssens AM,Offner FC,Van Hove WZ.Bone marrow necrosis[J].Cancer,2000,88(8):1769-1780.

[2]Paydas S,Ergin M,Baslamisli F,et al.Bone marrow necrosis:clinicopathogic analysis of 20 cases and review of the literature[J].Am Hematol,2002,70(4):300-305.

[3]Rossi D,Ramponi A,Franceschetti S,et al.Bone marrow necrosis complicating posi-transplant lymphoproferative disorder:resolution with rituximab[J].Leuk Res,2008,32(5):829-834.

[4]Lother Thomas.Clinical Laboratory Diagnostics:Use and Assessment of Clinical Laboratory Results[M].上海:上海科学技术出版社,2004.191.

[5]Gerard J,Berdin B,Portier G,et al.Bone marrow necrosis in two patients with neoplastic disorders[J].Ann Biol Clin,2007,65(6):636-642.