青蒿琥酯治疗妊娠期重症疟疾患者的疗效观察

刘瑞爱, 邓敏茹, Antonio Sima Eworo Okomo

(1.广东省汕头市妇女儿童医院妇产科, 广东 汕头 515041 2.广东省汕头市第二人民医院检验科, 广东 汕头 515041 3.赤道几内亚共和国首都马拉博医院妇产科)

在援非工作期间,我们采用中国生产的青蒿琥酯治疗妊娠期重症疟疾患者60例,取得了满意的临床效果,现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料：在援非医疗队工作期间,选择2008年8月至2009年12月在赤道几内亚共和国首都马拉博医院住院的妊娠期重症疟疾患者60例作为研究对象,年龄14-42岁,其中早孕9例,中孕21例,晚孕30例,初产妇19例,经产妇41例。

1.2 疟疾的诊断标准：按照全国高等医学院校教材《传染病学》(7年制)第一版关于疟疾的诊断标准：有流行病学史,临床表现和实验室检查三大要素,在外周血液中查见疟原虫[1]。疟疾典型的临床表现：①前驱期：发作前数天有轻度的畏寒,低热伴疲乏、头痛、全身不适等。②发作期：周期性发冷：患者始感四肢、背部发冷,继而周身寒战,同时伴头痛、肌肉和关节酸痛;周期性发热：体温开始迅速上升,常可达40℃以上,此期一般持续2-4h;周期性出汗：从面颊部和双手微汗开始,继而波及全身,衣被尽湿,体温迅速下降;发热时的各种症状随之消失,患者感乏力疲劳,此期一般持续2-4h。③间歇期：前次发作结束至后次发作开始的时间,此间患者自感良好,体温常在正常范围内,偶见低热者。

1.3 重症疟疾的临床特点：①脑型疟：意识障碍或昏迷、抽搐、去皮层僵直等神经系统的症状、体征,大部分体温达39-40℃,但亦有体温正常甚至偏低者;②呼吸窘迫综合征和代谢性酸中毒;③贫血(尤其重度贫血);④低血糖;⑤高原虫血症;⑥肾功能不全;⑦循环衰竭。60例患者中脑型疟2例,其中1例子痫合并脑型疟,该例患者抽搐发作时体温正常,其他病例都有高热临床特点,并至少符合以上情况之一。

1.4 复燃的概念：由残存于人体红细胞内的疟原虫引起,指疟疾病例经治疗后,临床症状消失,但红内期疟原虫未全部杀灭,2个月内再次出现症状。

1.5 治疗方法：①药物：注射用青蒿琥酯：规格：60㎎/支,由桂林南药股份有限公司生产。批准文号：国药准字H10930195;青蒿琥酯片：规格：50mg/片,由桂林南药股份有限公司生产。批准文号：国药准字H10880057。②方法：所有病例采用注射用青蒿琥酯,每天静脉注射一次,每次60㎎,连续3-5d,首剂加倍。若高原虫密度(红细胞感染率≥10%)的患者,第1天首剂120㎎给药后4-6h,再给予60㎎静脉注射。注射时,先将所附的5%碳酸氢钠注射液1mL注入含青蒿琥酯60㎎粉针剂中,反复振摇2-3min,待溶解澄清后,再注入10mL生理盐水,混匀后缓慢静脉注射。待患者病情好转后,改用青蒿琥酯片口服,2次/d,一次50㎎(1片),连服2-4d,直至完成7d疗程。对其中1例子痫并脑型疟患者,抗疟治疗同时给予静脉推注硫酸镁、地西泮等解痉、镇静、降压等治疗。③外周血疟原虫检测：由广东省第24批援赤道几内亚医疗队检验师负责,取外周血制作厚薄血涂片行显微镜检查治疗前后的疟原虫情况。所有病例治疗前先取血化验,用药后第1天复查1次,之后每2d复查1次,直至疗程结束。对高原虫密度患者,静脉给药期间每天复查1次。

1.6 疗效判定标准：①痊愈：临床症状消失,外周血液检验结果疟原虫阴性。②好转：临床症状消失,外周血液检验结果疟原虫仍阳性。③无效：临床症状仍存在,外周血液检验结果疟原虫阳性。

2 结 果

2.1 临床疗效：本组60例,治愈58例,治愈率为96.7%(58/60),好转2例,好转率为3.3%(2/60),所有病例治疗后临床症状均消失,有效率100%(60/60)。

2.2 妊娠结局：早孕和中孕患者30例中出现自然流产3例,自然流产率占10%(3/30),其中出现早期流产1例,晚期流产2例。早产1例,死胎2例,死产1例,低出生体重儿1例,新生儿窒息2例,其余50例新生儿正常。

2.3 复燃：60例患者治疗后临床症状消失,继续追踪观察,2个月内再次出现症状的有3例,复燃率为5%(3/60),复燃病例再给予青蒿琥酯治疗1个疗程治愈。

2.4 药物治疗的毒副反应：所有患者全部严格按照药品说明书推荐的剂量使用,未发现外周网织红细胞一过性降低病例,未见明显不良反应。

3 讨 论

3.1 疟疾是疟原虫经雌性按蚊叮咬传播的寄生原虫病,是非洲最常见的传染病之一。寄生于人体的疟原虫有恶性疟原虫、间日疟原虫、三日疟原虫及卵形疟原虫四种,分别引起恶性疟、间日疟、三日疟和卵形疟。依照疟原虫的生活史分为：红细胞内期、红细胞外期和孢子增殖期[2]。引起临床症状的主要是红细胞内期的疟原虫,在红细胞内摄噬血红蛋白,产生代谢产物及疟色素,当裂殖体成熟后胀破红细胞,随同裂殖子一起进入血流,作用于体温调节中枢引起发热及其他有关症状。因此,在外周血液中显微镜查见疟原虫是疟疾诊断的金标准。

3.2 青蒿琥酯是我国研发生产的青蒿素的衍生物,对疟原虫红内期有强大且快速的杀灭作用,能迅速控制临床发作。青蒿素类的作用机制尚不十分清楚,其作用方式是通过其内过氧化物(双氧)桥,经血红蛋白分解后产生的游离铁所介导,产生不稳定的有机自由基及或其他亲电子的中介物,然后与疟原虫的蛋白质形成共价加合物,而使疟原虫死亡。青蒿素类药物还可作用于疟原虫的膜系结构,阻断虫体摄取营养,使疟原虫较快产生氨基酸饥饿,形成自噬泡排出虫体,使疟原虫丢失大量胞浆而死亡[3]。WHO已推荐青蒿素类为首选抗疟药物,但赤道几内亚共和国位于非洲中西部,属于热带雨林气候,是非洲最贫穷国家之一,当地疟疾90%为恶性疟原虫感染,是恶性疟高发区,马拉博医院医疗卫生条件极差,医疗设备简陋,目前奎宁类药物仍作为一线抗疟药广泛应用于临床,对妊娠子宫有兴奋作用,容易导致流产和早产,且耐药株不断出现,恶性疟中更为常见。妊娠期妇女免疫力下降,孕妇感染疟原虫(特别是恶性疟原虫)后,原虫数量增长迅速,贫血发展快,易发展为脑型疟或其他重症疟[4]。我们在援非工作期间,采用青蒿琥酯治疗妊娠期重症疟疾患者60例,治愈率96.7%(58/60),好转率3.3%(2/60),有效率为100%,复燃率5%,复燃率低,复燃患者再予青蒿琥酯治疗仍然有效。

3.3 脑型疟绝大部分由恶性疟发展而成,是重症疟中最严重的一种,病情危重,预后凶险,治疗不当常致死亡,死亡率一般为11%-33%。有资料显示,青蒿琥酯对耐药恶性疟原虫株作用明显[5],并能通过血脑屏障,是治疗脑型疟疾的首选药物[6],本组60例重症疟患者中脑型疟2例,经采用青蒿琥酯抗疟治疗,抢救成功,无死亡病例发生,支持此观点。其中1例妊娠高血压综合征患者,孕足月,入院时并无发热,体温正常,主要表现为抽搐、昏迷、贫血,入院后即予静脉推注硫酸镁、地西泮等解痉、镇静、降压等治疗,同时取外周血急查疟原虫,结果报告疟原虫+++,诊断子痫合并脑型疟,立即给予青蒿琥酯抗疟治疗,并及时剖宫产娩出一女婴,重度窒息,经抢救存活。剖宫产术后继续给予抗疟、解痉、镇静、降压、控制脑水肿、预防肾功能衰竭、维持水和电解质平衡等综合治疗,术后第2天患者清醒,但出现寒战、高热,体温最高达40.3℃,复查疟原虫结果报告疟原虫++,经继续抗疟等治疗,病情逐渐好转,术后第8天痊愈出院。疟疾高发区妊娠高血压综合征患者发生抽搐时,除考虑子痫外,还要警惕是否合并脑型疟疾,尤其对体温正常的患者,更应重视血涂片疟原虫的检测,以明确是否合并脑型疟,如仅诊断子痫,而忽略了合并脑型疟疾,往往会延误诊断,失去抢救机会。本例患者因诊断及时,抗子痫治疗的同时给予青蒿琥酯抗疟治疗,挽救了母婴生命。

3.4 青蒿琥酯的动物毒理实验表明本品有一定的胚胎毒性,表现为胚胎吸收。本组60例患者用青蒿琥酯抗疟治疗过程中出现自然流产3例,早产1例,死胎2例,死产1例,低出生体重儿1例,新生儿窒息2例,以上不良结局占16.7%(10/60)。因为妊娠期疟疾本身就可能出现贫血、流产、早产、婴儿出生体重偏低、死胎或死产等,本组出现的以上不良结局是疟疾发展的必然趁势还是药物治疗的胚胎毒性所致,尚有待大样本观察及进一步探讨。

[1] 杨绍基.传染病[M].第1版.北京：人民卫生出版社,2002.250.

[2] 全国卫生专业技术资格考试专家委员会.预防医学上册[M].第1版.济南：山东大学出版社,2004.290.

[3] 茹炜炜,梁幼生.青蒿素类药物抗寄生虫作用研究进展[J].中国血吸虫病防治杂志,2006,18(1)：78-80.

[4] 贺联印,许炽熛.热带病学[M].北京：人民卫生出版社,2004.636-660.

[5] 高白荷,杨恒林.氯喹敏感与抗性株恶性疟原虫对青蒿琥酯、克林霉素及其联用的体外敏感性[J].中国热带医学,2003,32：142-144.

[6] 许炽,丁雨生,齐志群,等.双氢青蒿素治疗37例疟疾患者的疗效观察[J].中华内科杂志,1997,37(3)：187.