非ST段抬高型急性冠状动脉综合征研究进展

林 毅

(天津市武清区人民医院 天津 301700)

急性冠状动脉综合征(acutecoronarysyndrome，ACS)特指冠心病中急性发病的临床类型，主要包括不稳定型心绞痛、ST段抬高心肌梗死与非ST段抬高心肌梗死[1]，因其均具有共同的解剖学基础，即与斑块的破损有关，从而提出ACS的概念。本文结合2007年美国心脏学会(American college of cardiology，ACC)与美国心脏病协会(American heart association，AHA)颁布的不稳定型心绞痛(unstable angina，UA)或非ST段抬高型急性心肌梗死(non－ST－segment elevation myocardial infarction，NSTEMI)诊疗指南、第10届中国南方国际心血管病学术会议内容及各最新大型临床研究成果等，就有关NSTE－ACS最新诊治进展进行综述。

1 急性冠状动脉综合征的病理学机制

急性冠状动脉综合征伴有或不伴有病变血管节段的痉挛。其病理过程包括:①稳定的纤维性斑块逐渐阻塞。管腔致严重狭窄或完全闭塞;②含有较大脂质核心的不稳定斑块破裂，血小板粘附。激活外源性凝血通路并伴随急性血栓形成导致管腔迅速严重狭窄或完全闭塞，是最主要的病理过程[2]。随着冠状动脉阻塞程度、血流灌注时间和心肌需氧量变化，出现相应的临床症状和并发症。在细胞和分子水平上，证实血栓形成、脂质代谢失调及炎症反应是ACS主要的病理过程[3]。

2 急性冠状动脉综合征诊断

ACS的诊断首选应能区分患者胸痛症状是否来源于心脏，其依据包括典型的心绞痛症状、既往史(危险因素分析)、体格检查、心电图、心脏血清标志物(肌钙蛋白T、肌钙蛋白I和肌酸激酶同工酶)。有些患者只有呼吸困难症状或心功能不全、低血压、新的二尖瓣反流等非典型体征[4]。心肌生物标志物升高或心电图有动态缺血改变提示患者有ACS。影像学检查发现有室壁运动异常、缺血或冠状动脉病理学狭窄也有助于ACS的诊断。新型超声造影剂和负荷超声心动图的联合应用有望成为评估冠状动脉血流灌注的安全、准确、简便的诊断方法。

诊断ACS要点:①详细病史，是最重要的诊断依据;②所有胸部不适的患者都可能是ACS，心绞痛不仅为胸痛，它更多表现为紧缩感或窒息感;③大多数ACS患者没有异常体征;④除非症状很不典型或已明确其他诊断，初始评估应包括心电图及血清心脏标志物检查;⑤正常的心电图(特别是症状缓解后)和血清心肌标志物结果(特别是起病早期)并不能排除ACS，应动态复查。

3 急性冠状动脉综合征的危险分层

ACS的治疗策略取决于并发症和死亡的危险性，所有患者应进行早期的危险分层。目前应用的早期危险分层主要来源于大规模临床试验及专业协会推出的指南或专家共识。高危指标包括:①静息时心绞痛发作时间长(超过20 min);②心绞痛发作时伴持续ST段压低超过0.1 mV或暂时性ST段抬高;③心绞痛发作时伴有心力衰竭或血压降低;④药物规范治疗后48 h仍有心绞痛发作;⑤心肌坏死标志物(肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、肌钙蛋白T或I)升高;⑥6个月内接受介入性治疗或有冠状动脉旁路移植术(coronary arterybypass graft surgery，CABG)史。中危指标包括:①年龄超过65岁;②有陈旧性心肌梗死史;③有糖尿病史;④心绞痛缓解后心电图上仍持续ST－T缺血性改变或T波对称性倒置在0.2 mV或以上;⑤2周内心绞痛发作频繁。有高危或多项中危指标患者应早期行血管重建术治疗并利用心肌梗死溶栓治疗临床试验(thrombolysis inmyocardial infarction，TIMI)危险评分进行30 d和1年的死亡风险预测。最近研究表明，生长分化因子－15以及充血性心力衰竭的血清标志物(特别是B型钠尿肽)是致NSTE－ACS患者死亡的独立危险因素[4]。

GRACE评分系统，其可作为预测ACS患者6个月～4年死亡率简单实用的工具[5]。它包括:①年龄;②心肌梗死史;③心功能不全KILLP分级;④心率;⑤收缩压;⑥心电图ST段改变;⑦心脏骤停;⑧血清肌酐升高;⑨肌酸激酶同工酶或肌钙蛋白升高;⑩缺乏行介入治疗的条件。

4 院内治疗

4.1 抗心肌缺血药治疗 β受体阻断药，通过减慢心率和降低血压，减少心脏耗氧量、降低心律失常和心肌再缺血的风险;血管扩张药如硝酸酯类药和钙拮抗药能够减少冠状动脉痉挛和降压、镇静药和止痛药能减轻焦虑和疼痛，可达到同样的作用。新型抗心绞痛药物雷诺嗪(ranolazine)通过抑制心肌晚期内向钠电流、降低细胞内钠和钙超载发挥抗心肌缺血作用。MERLIN和TIMI－36研究结果显示，雷诺嗪可降低缺血复发率，不增加死亡或心律失常的发生率[6]。但这些药物已证明不能明显降低心脏性死亡、急性心肌梗死和再发性缺血的发生率。

4.2 抗血栓治疗

4.2.1 抗血小板药。与安慰剂比较，阿司匹林可使心血管事件发生率减少50%[7]，高危人群还应该加用氯毗格雷，氯吡格雷能减少20%的心血管事件风险但只增加少量的出血风险[8]。研究显示，氯吡格雷600mg要比300 mg起效更加迅速，血小板抑制作用更强，但再增加到900mg的效果再提高受限[9]。普拉格雷(prasugrel)是一种新型血小板表面二磷腺苷(adenosine diphosphate，ADP)受体阻断药。TRITON－TIMI 38试验对行经皮冠状动脉介入术的中高危ACS 12844例随机分组接受普拉格雷(负荷量60mg，维持量10mg/d)或氯吡格雷(负荷量300mg，维持量75mg/d)治疗，直至术后6～15个月。结果显示，普拉格雷组的主要终点事件(心脏性死亡、心肌梗死或卒中)及支架血栓(包括不同支架种类及血栓形成时间)发生率显著低于氯吡格雷组，但其出血风险显著高于氯吡格雷组[10]。在一项荟萃分析表明，血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制药可使患者受益，但仅限于已行经皮冠状动脉内成形术的患者[11]。ELISA－2试验对NSTEMI328例随机分为阿司匹林加氯吡格雷600mg组及阿司匹林加氯吡格雷300mg加替罗非班(tirofiban)组。研究结果显示，三重治疗组早期病变血管血流TIMI3级恢复率显著高于双重治疗组，分别为67%和47%(P=O.002)，而两者出血事件差异无统计学意义。该结果提示对于NSTE－ACS患者三联抗血小板药物相对于双联抗血小板药物可能有额外优势[12]。

4.2.2 抗凝血药。用于NSTE－ACS抗凝血药有普通肝素、低分子量肝素、戊多糖(凝血因子X拮抗药)和直接凝血酶抑制药。最近的一项荟萃分析表明，在短期(最多7d)使用阿司匹林的基础上静脉注射普通肝素和皮下注射低分子量肝素在治疗心肌梗死的安全性和疗效差异无统计学意义，各种低分子量肝素制剂之间差异无统计学意义[13]。但低分子量肝素有使用方便和不需监测活化凝血时间的优点。OASIS－5试验发现磺达肝癸钠(fondaparinux，供皮下给药的1种戊多糖)，缺血事件发生率与依诺肝素比较差异无统计学意义。但出血并发症的风险却下降大于50%，但在预防支架血栓形成较肝素差[14]。凝血酶直接抑制药比伐卢定(bivalimdin)能直接作用于凝血酶Ⅲ。ACUITY试验共入选NSTE－ACSl3819例，随机分别接受肝素(普通肝素或依诺肝素)联合血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制药、比伐卢定联合GPⅡb/Ⅲa抑制药及单用比伐卢定。结果显示，对于接受了早期介入治疗的中高危患者，单用比伐卢定对比其他两组在预防缺血性事件方面的疗效相似，但降低了出血风险，临床获益更显著[14]。

综上所述，NSTE－ACS的抗血栓治疗必须常规使用阿司匹林、氯吡格雷(负荷量600mg)和抗凝血药。置入药物洗脱支架者，双联抗血小板药需持续至术后12个月。置入裸金属支架者，双联抗血小板治疗最少维持2周，推荐1个月，有条件者可维持12个月[7]。高危患者建议加用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制药。肝素依然是使用最广泛的抗凝血药，出血风险高的患者可选用磺达肝癸钠[11]，接受了早期介入治疗的中高危患者首选比伐卢定。

4.3 强化降脂 2002年公布了美国降脂治疗的指南(ATPⅢ)，2004年7月美国心肺血研究所和美国心脏病协会对ATPⅢ指南进行了修订，对于高危冠心病患者包括患有陈旧性心肌梗死、稳定或不稳定型心绞痛、冠心病血管重建的患者和有明确心肌缺血证据的患者，更强调强化降脂治疗。强化降脂治疗的目标是:①使原有的LDL－C水平至少降低30% ～40%，②LDL－C＜70mg/dL为治疗的选择目标。为达到以上降脂要求，现有的降脂药物中只能选择辛伐他汀或阿托伐他汀，前者开始剂量为40mg，后者为20mg，对于合并高甘油三酯血症(甘油三酯 ＞200mg/dL)的高危冠心病患者还主张合并使用贝特类或烟酸类药物。对于中高危患者指具有2个或2个以上冠心病危险因素的患者，危险因素包括吸烟、高血压、糖尿病、低HDL－C(＜40mg/dL)和早发冠心病的家族史等，血浆LDL－C＞100mg/dL且＜129mg/dL可首先选择改变生活方式，包括减肥、多活动和减少胆固醇摄入等，如果LDL－C水平仍不能降至＜100mg/dL时，可再选择温和降脂治疗如选择普伐他汀、氟伐他汀、血脂康等药。

4.4 介入治疗 对NSTE－ACS患者行介入治疗尚存在争议:①是否所有患者都受益于冠状动脉造影术及经皮冠状动脉内成形术?②择期介入治疗和早期介入治疗到底哪个更有益?Hoenig等[15]总结了1996～2005年发表的所有试验，表明在6～12个月的随访中介入治疗UA/NSTEMI能使顽固性心绞痛、再入院终点率的相对危险度减少33%，但在较早时期的药物治疗方案尚不十分有效。ICTUS试验对NSTE－ACS 1200例随机分为两组，发现早期介入治疗组发生复发性心肌梗死的比例更高(76%比40%);随访3年，两组死亡、复发性心肌梗死、因心绞痛再入院的复合终点发生率差异无统计学意义;随访4年，两组死亡率(7.9%比 7.7%，P=0.62)差异无统计学意义[16]，表明低危患者如果药物保守治疗有效就没必要行早期介入，而对中高危的患者指南推荐首选早期介入治疗[4]。

支架内再狭窄是困扰着介入治疗关键问题。紫杉醇药物洗脱球囊(drug eluting ball，DEB)在狭窄的动脉膨胀大约30s，对细胞有亲和力的紫杉醇快速充气，使囊表面进入动脉细胞，从而减少支架内再狭窄。PEPCAD II－ISR试验对患有裸金属支架再狭窄131例随机分为两组，分别接受DEB和药物洗脱支架(drug elutingstent，DES)治疗，结果显示随访6个月中DEB组在减少支架内再狭窄组织、再狭窄率及严重的心血管事件发生率方面均显著低于DES组[17]。DEBIUT注册研究对患者经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术后4个月的随访中证明了DEB对分叉病变的患者有效安全[18]。DEB避免在再狭窄部位再次植入金属支架，并且采用了特殊的载体优维显(ultravist)，避免了DES表面的聚合物载体(polymer)对内皮细胞修复和愈合过程的抑制的作用有望成为介入治疗新的里程碑。但还需更大样本、更长时间的研究来证明其临床应用价值。

5 长期治疗

ACS患者出院后，治疗方案主要包括预防心肌再缺血和坏死以及纠正所有促进动脉粥样硬化的危险因素。需要继续服用阿司匹林、氯吡格雷和β受体阻断药等。常规使用他汀类药降低低密度脂蛋白，使用血管紧张素转换酶抑制药，积极控制高血压和高血糖，戒烟，维持理想体重，坚持适度锻炼，流感疫苗接种和健康合理饮食。

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