吉非替尼治疗晚期非小细胞肺癌的研究进展

范姗姗 戴红

肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其中，NSCLC占肺癌的80%，5年生存率小于15%。目前肺癌的治疗不理想，联合铂类药物的一线治疗失败后，可供功能状态差的患者使用的二、三线治疗方案少，疗效有限。吉非替尼特异性地作用于肿瘤细胞，定向阻断肿瘤细胞增殖信号传导，极大地降低宿主毒性反应，为晚期肺癌病人带来了新的曙光。本文就吉非替尼作用靶点EGFR的结构、功能和临床应用进展做一综述。

1 EGFR的结构及其功能

人类表皮生长因子受体(EGFR)是一种细胞膜表面的糖蛋白受体，这个受体家族共有4个成员，分别是HER1(EGFR/erbB1)、HER2(neu/erbB2)、HER3(erbB3)和HER4(erbB4)。其结构可分为3个部分：胞外配体结合域、跨膜结构域、具有酪氨酸激酶活性的胞内域。当配体(EGF、TGF-α)与受体在胞外域结合后EGFR活化，EGFR单体之间或与erbB家族其它成员之间形成同源或异源的二聚体。随后胞内的酪氨酸激酶区域被激活，发生酪氨酸激酶的自身磷酸化，引起下游一系列信号通路的活化。例如：PI3K/Akt和Ras/Raf/MAPK激酶通路等。最终导致肿瘤细胞的异常增生和转移。

EGFR在恶性组织中高表达，与肿瘤密切相关。它的过度表达导致肿瘤细胞过度增殖和血管形成。因此，EGFR过度表达与多种肿瘤的发生、发展、恶性程度及预后密切相关。临床研究显示：肺癌、乳腺癌、结肠癌等肿瘤均有一定程度的EGFR过度表达。其中，以NSCLC为显著，目前已知的约30%～60%NSCLC有EGFR过度表达[1-2]。

2 吉非替尼临床应用进展

在肿瘤细胞信号传导过程中，吉非替尼与ATP激酶结合位点上的三磷酸腺苷竞争，阻断酪氨酸激酶活性，进而阻断EGFR信号传导通路，降低细胞增殖，促进细胞凋亡，并且抗肿瘤血管的形成。

2.1 吉非替尼对NSCLC患者的疗效

在既往的临床试验中，吉非替尼二、三线治疗晚期NSCLC的有效率为11%～18%，疾病控制率为50%～55%，症状改善率为37%～82.6%，中位生存时间(MST)为5.1～9.9个月[3-6]。ISEL双盲对照多中心随机III期临床实验：吉非替尼治疗组的客观有效率明显高于安慰剂组(8%：1%，P＜0.001)，但没有显示生存获益。本试验入组亚洲人约占20%，欧洲人约占75%。亚组分析表明，亚洲人群吉非替尼的使用比安慰剂组有显著的生存优势(P=0.01)，而其他人种吉非替尼与安慰剂组在生存期方面差异则没有统计学意义(P=0.294)。由此推测，总体人群分析时，亚洲人种入组比例低可能是吉非替尼在总体人群中没有转化为生存优势的原因。

2.2 影响吉非替尼疗效的临床因素

影响吉非替尼疗效的临床因素：女性；非吸烟；腺癌；亚洲人。韩国的一项研究[7]报告提示吉非替尼治疗晚期NSCLC的客观反应率为25%，腺癌和非腺癌的客观反应率分别为41.0%和9.8%(P=0.001)，女性和男性的客观反应率分别为42.1%和19.7%(P=0.049)，非吸烟者和吸烟者的客观反应率分别为58.8%和15.9%(P＜0.001)。ISEL的III期临床试验证实亚洲人群就具有显著生存优势。

2.3 EGFR突变与吉非替尼疗效

吉非替尼对存在EGFR基因突变的NSCLC患者有显著疗效。Han等[8]研究发现存在EGFR突变患者的反应率为64.7%(11／17)，95%CI：42.0～87.4；而不存在EGFR突变患者的反应率为13.7%(10／73)，95%CI：5.8～21.6，(P＜0.001)。而且，存在突变与不存在突变的患者相比，中位疾病进展时间(MTTP)和中位总生存期(MOS)显著延长，分别为21.7：1.8个月(P＜0.001)；30.5：6.6个月(P＜0.001)。2008年亚洲9个国家和地区的IPASS临床试验证实，EGFR突变状态决定了吉非替尼的治疗疗效，突变型患者使用吉非替尼的无进展生存期(PFS)和客观缓解率(ORR)显著高于化疗组。而未突变患者的无进展生存期(PFS)和客观缓解率(ORR)则明显低于化疗组。在IPASS研究中，吉非替尼较化疗显著延长EGFR基因突变患者的无进展生存期(PFS)，同时亦明显降低了细胞毒性和提高了患者生活质量。

2.4 吉非替尼使用的优点及副作用

(1)吉非替尼的优点：①为局部晚期或转移性NSCLC的二、三线治疗提供了一个新的治疗方法；②吉非替尼的疗效与既往接受化疗药物的剂量无关；③毒副作用低，无明显骨髓抑制及消化道反应；④治疗病情稳定可连续服用。

(2)吉非替尼的副作用：包括IDEAL-1和IDEAL-2的Ⅱ期临床试验在内的大部分临床试验表明，吉非替尼常见的副作用是皮疹、腹泻、肝功能异常、间质性肺炎。吉非替尼在我国临床试验的不良反应统计结果显示：皮疹54.11%；腹泻27.79%；肝功能异常6.8%；间质性肺炎0.26%[9]。这些不良反应多程度轻微，可逆，大部分患者能耐受。

3 结论

吉非替尼适用于既往接受过化疗的晚期局部或转移性NSCLC的二、三线治疗。对于高龄、功能状态差的患者，改善疾病相关症状和提高生活质量是晚期NSCLC治疗方案中应考虑的重要因素。吉非替尼提供了一个靶点明确、毒副作用低、耐受性好的治疗方法。但有些问题还有待于进一步解决：(1)完善EGFR检测，指导靶向药物的临床合理应用；(2)早期使用，如术前或术后辅助治疗能否获益更大；(3)如何解决种族、性别等因素导致的疗效差异。这些问题有待于进一步的临床试验来解决。

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