抗高血压新药第三代β受体阻滞剂奈必洛尔

万元春

高血压是一种长期慢性病,其可以引发全身细小动脉在初期发生痉挛而在后期发生动脉粥样硬化，进而引起心肌梗死、脑卒中及肾衰竭等重要器官的病损，严重威胁人类的健康和生命。2002年全国居民营养与健康状况调查资料显示,我国成人高血压患病率为18.8% ,全国有高血压患者约1.6亿[1]，而全世界的高血压患者多于十亿。虽然全世界都在为高血压的防治不懈努力，但效果仍旧不能令人满意，即使是在美国，也只有34%的病人血压得到较好的控制[2]。作为传统的抗高血压药物-β受体阻滞剂，由于其对抗交感神经系统的过度激活、降低交感神经张力、抑制肾素-血管紧张素系统的激活等作用，在帮助病人达到理想血压以及阻止心血管疾病的发生方面着实有效[3]。

但是，Carlberg et al与Lindholm et al等将β受体阻滞剂与安慰剂或其他抗高血压药物比较后发现，尽管β受体阻滞剂降低了病人的血压，但在长期降低心血管事件的发生率上并无作用[4-5]。根据同期其他类似的实验结果，2006年6月28日英国临床优化研究所(NICE)、英国国家慢性病协作中心以及英国高血压学会(BHS)联合公布了2006年更新版的《成人高血压管理指南》，将β受体阻滞剂从一线降压药物中撤出。值得注意的是，作为一大类药物，β受体阻滞剂有高度变异的药理学特性。目前这类药物已经发展为四类：非选择性β1、β2受体阻滞剂(如普萘洛尔)，选择性β1受体阻滞剂(如美托洛尔)，具有α1受体阻滞特性的β1受体阻滞剂(如卡维地洛)，有内在拟交感活性的β受体阻滞剂(如吲哚洛尔)。这些药物的不同药理特性使得β受体阻滞剂在临床上有不同的效应。奈必洛尔是新型的第三代β受体阻滞剂，其独特的药理学特性使得β受体阻滞剂在临床上的应用再次充满希望。

1 药物作用机制

奈必洛尔是左旋和右旋异构体的混合物，右旋异构体有强大的β1受体阻滞作用，左旋异构体具有内皮细胞依赖性血管扩张作用。体外研究表明,奈必洛尔的β受体阻滞作用主要来自右旋体,但其他作用依赖于左旋体和右旋体的共同存在。临床上应用的是左旋体和右旋体的混合体,二者比例大致相同[6]。高度亲脂使它易于穿过细胞膜,高度选择β1受体使它阻滞β1受体的强度为β2受体的290倍，而比索洛尔为26倍,阿替洛尔为15倍,普奈洛尔为119倍[7]。高度β1受体选择性保证了奈必洛尔具备除上述β受体阻滞剂以外独特的优势：通过增强NO的释放选择性拮抗β1受体进而使血管舒张，不影响β2受体，不会引起支气管平滑肌和血管平滑肌收缩，对胰岛素敏感性无影响，内在拟交感活性保证了不产生负性应力作用[8]。

2 药物代谢动力学

口服奈必洛尔后，可以很快被机体吸收,首次通过肝脏也是受细胞色素P450(CYP)2D6酶作用,并产生含有羟基的代谢产物,具有β受体阻滞作用，其绝对生物利用度达到12%[9]。本品口服后吸收快，0.5～2h达到血浆高峰浓度,原形药物的平均半衰期为10h[10]。蛋白结合率为98%，48%经肠道排泄，38%经肾脏排泄,食物不影响其吸收。

奈必洛尔是亲水性化合物，其代谢分为快代谢和慢代谢2种形式。对于快代谢的高血压患者，口服本品5mg后，Cmax为1.48ng/L，其活性部分加上相应的羟化代谢物的血药峰值分别为7.3和13.1μg/L。重复给药可增加Cmax及D-和L-对映体各自的代谢产物[11]。一般而言,本品达到稳态血药浓度需要24h，活性物质代谢则需几天。肥胖多脂对本品的原形药物总分布容积和总机体清除率没有影响。肾病患者本品及其羟化代谢产物的血药浓度均升高。

3 药物相互作用

奈必洛尔的代谢是通过CYP2D6进行的，因此，凡是可以抑制CYP2D6的药物均可以增加奈必洛尔的血浆水平，这包括胺碘酮，COX-2抑制剂塞来考昔，苯海拉明，阿霉素，依他普伦，美沙酮，噻氯匹定等。当奈必洛尔与CYP2D6的抑制剂或诱导剂同时服用时，应该严格控制和观察并及时调整药物剂量[12]。

4 临床高血压研究

4.1 药物剂量 患者服用本品5mg,qd即可很好地维持24h降压作用。儿童或严重肝功能不全患者尚无推荐剂量，对于老年和肾功能不全者,则建议从2.5mg,qd开始用，必要时逐步增加剂量。研究表明,本品可长期使用,连续用3年仍能维持降压疗效,不会因药物耐受性而引起疗效降低[13]。

4.2 降压效果 奈必洛尔广泛应用于轻中度高血压患者。早期的双盲对照试验显示每天5mg的剂量可以显著地降低血压，而且奈必洛尔的服用并不影响患者的生活质量。为了验证报告的奈必洛尔的有效率和安全性是否均一，Cleophas等进行了一项全国范围的随访研究。在研究中，有6356位轻中度高血压患者连续服用奈必洛尔6周后，未发现有严重的不良反应，而且该药的不良反应发生率极低。奈必洛尔的单一疗法与辅助疗法效果相当，患者的血压显著降低[14]。同时奈必洛尔对于临床单纯收缩期高血压也是很有效的。

Cleophas等曾经研究过奈必洛尔的长期效应。该研究发现奈必洛尔应用6周后血压降低的更多，并有较高的有效率。与之前的其他单一疗法相比，患者可以更好的耐受奈必洛尔，而且可以更加健康的降低血压[15]。Fallois和Faulhaber在6周的观察研究中发现，奈必洛尔可以同时降低收缩压和舒张压。与第一代β受体阻滞剂不同的是，患者的胆固醇、甘油三酯和血糖含量均有显著的降低[16]。

4.3 与其他β受体阻滞剂比较 与其他β受体阻滞剂相比,奈必洛尔具有相似的降压作用，不同的是,它能改善左室功能,具有额外的扩血管和降低血管阻力的作用。奈必洛尔的舒张功能也表明了其在心衰治疗中的潜在价值。Martijn等的临床研究表明,本品5mg,qd和阿替洛尔50mg,qd应用4～24周后均使静息时舒张压明显降低，某些接受阿替洛尔或依那普利治疗的患者出现阳痿或性功能减退，而奈必洛尔则未见类似现象[17]。

4.4 与其他降压药比较 与其他类的降压药相比，病人对奈必洛尔有更好的耐受性。在双盲对照试验中，5mg的奈必洛尔比20mg的血管紧张素转换酶抑制剂依那普利三个月后的降压效果更明显，有效率更高。研究表明，本品降压效果比利尿剂强,与氨氯地平作用相似，与硝苯地平降压作用相同。Van Bortel等对奈必洛尔和氯沙坦进行了双盲、随机、平行对照研究，以观察二者的降压效果和对患者生活质量的改善情况。患者每天处以5mg的奈必洛尔或者50mg的氯沙坦，12周后，尽管奈必洛尔更加显著地降低了舒张压，但两组患者的收缩压和生活质量指数均没有区别[18]。

5 药物安全性

奈必洛尔的安全性很好。临床试验报告的轻中度高血压患者，应用奈必洛尔后不良反应的发生率与安慰剂相似[19]。奈必洛尔对低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)无影响，心率减慢较其他β受体阻滞剂较少，运动后心率也减少的不那么明显，因此,对病人运动能力影响较少[20]。

本品不良反应较少,在932例不良反应分析中,发生频率＞1%的有头痛、眩晕、乏力、感觉异常、便秘、腹泻；发生频率在0.5%～1%的有消化不良、心动过缓、抑郁；发生频率＜0.5%的有恶心、视力障碍、腹胀；无幻觉、雷纳综合征、精神病、干燥综合征、四肢发凉[21]。这些不良反应常是一过性的，很少因此而停药。该药不引起体位性低血压，很少诱发心力衰竭或引起严重缓慢性心律失常。

6 结语

作为第三代β受体阻滞剂，奈必洛尔是一种安全性良好的有效降压药。临床研究显示，在降低动脉血压方面，奈必洛尔与其他β受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂和钙拮抗剂效应相同。该药不良反应发生率与安慰剂相似，且反应比较缓和，病人一般可以耐受。奈必洛尔也可以降低高血压患者心衰的发病率和死亡率。除了抗高血压的药理作用外，奈必洛尔还有独特的血流动力学作用，该药可以增加NO的生物利用度，改善血管内皮功能，从而降低动脉血管的硬化。奈必洛尔的这些效应可以帮助减少心血管事件的发生率。

值得强调的是，由于奈必洛尔独特的药理学特性，理论上也可以用于不能耐受传统β受体阻滞剂的患者(如哮喘、慢性阻塞性肺疾病等)。但作为抗高血压新型药物，要想确定其长期的确切的临床效应还需要更多的临床研究。

[1]高血压防治指南修订委员会[M].中国高血压防治指南,2005年修订版.

[2]US Dept of Health and Human Services.The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention,Detection,Evaluation,and Treatment of High Blood Pressure.http://www.nhlbi.nih.gov/guidelines/hypertension/jnc7full.pdf.Accessed April 10,2007.

[3]Wiysonge CS,Bradley H,Mayosi BM,et al.Beta-blockers for hypertension.Cochrane Database Syst Rev,2007:CD002003.

[4]Carlberg B,Samuelsson O,Lindholm LH.Atenolol in hypertension:is it a wise choice Lancet,2004,364:1684-1689.

[5]Lindholm LH,Carlberg B,Samuelsson O.Should beta-blockers remain first choice in the treatment of primary hypertension A meta-analysis[J].Lancet,2005,366:1545-1553.

[6]Lacourciere Y,Poirier L,Lefebvre J.Comparative assessment of antihypertensive efficacy of DL-nebivolol and D-nebivolol in patients with confirmed mild to moderate hypertension[J].J Cardiovasc Pharmacol,1995,25(4):619-624.

[7]Brixius K,Bundkirchen A,Bolck B,et al.Nebivolol,bucindolol,metopr olol and carvedilol are devoid of intrinsic sympathomimetic activity in human myocardium[J].Br J Pharmacal,2001,133:1330-1338.

[8]Judy W.M.Cheng,BS,PharmD,MPH,FCCP,BCPS.Nebivolol:A Third-Generationβ-Blocker for Hypertension[J].Clinical Therapeutics,2009,31(3):447-462.

[9]Nebivolol (Bystolic?) prescribing information.http://www.regencerx.com/docs/physi cian Rx/bystolic 0608.pdf.Accessed March 3,2009.

[10]Kamali F,Howes A,Thomas SHL,et al A pharmacokinetic and pharmacodynamic interaction study between nebivolol and the Ⅱ2-recepter antagonists cimetidine and ranitidine[J].Br J Clin Pharmacol,1997,43(2):201-204.

[11]Charnelda L.Gray and Uche A.Ndefo. Nebivolol:A new antihypertensive agent[J].Am J Health-Syst Pharm,2008,65:1125-1133.

[12]Flockhart DA.Drug interactions:Cytochrome P450 drug interaction table.http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm.Accessed December 21,2008.

[13]张青山,李爱英,郭炳南.新型降血压药奈必洛尔研究进展[J].中国新药杂志,2003,12(7):517-520.

[14]Cleophas TJ,Agrawal R,Lichtenthal A,et al.Nationwide efficacysafety study of nebivolol in mildly hypertensive patients[J].Am J Ther,2006,13:192-197.

[15]Cleophas TJ,Grabowsky I,Niemeyer MG,et al.Long-term efficacy of nebivolol monotherapy in patients with hypertension[J].Curr Ther Res,2001,62:451-461.

[16]Fallois JV,Faulhaber H-D.Nebivolol.a third generation betablocker:the current treatment of arterial hypertension[J].Praxis,2001,90:435-441.

[17]Martijn AW,Pieteer A,Bas CAM,et al.Nebivolol:a Thirdgeneration β-blocker that augments vascular nitric oxide release en dothelial β2-Adrenergic receptor-mediated nitric oxide production[J].Circulation,2000,102∶677-684.

[18]Van Bortel LM,Bulpitt CJ,Fici F.Quality of life and antihypertensive effect with nebivolol and losartan[J].Am J Hypertens,2005,18:1060-1066.

[19]Tzemos N,Lim PO,MacDonald TM.Nebivolol reverses endothelial dysfunction in essential hypertension[J].Circulation,2001,104:511-514.

[20]编辑部述评.充满希望的第3代β阻滞剂:奈必洛尔[J].中华高血压杂志,2007,15(10):793-794.

[21]苏哲坦.新一代β-阻滞剂的代表-Nebivolol[J].心血管病学进展,2000,21(6):369-370.