超声动态灌注测量技术(DTPM)及其临床应用前景

姬冰 刘明辉

测量器官或组织灌注能洞悉机体病理生理改变，目前常用的影像学手段主要有CT，MRI，核医学技术(包括SPECT、PET)，超声等，超声检查以其无电离辐射，能实时显像，可多次重复检查，价格相对低廉等优势，在医学各科中的应用越来越广泛，定量分析软件的发展使我们盼望已久的用传统多普勒检查方法定量灌注成为可能，即超声动态灌注测量技术(DTPM)，它用新颖的德国产软件PixelFlux量化彩色多普勒信号，使超声研究血流灌注从半定量走向定量，有着良好的发展前景。

1 DTPM简介

1.1 图像采集

彩色超声诊断仪采集3到5个稳定的心动周期彩色血流图像，动态图像均以数字化医学成像及交互格式(DICOM)存储入设备内置硬盘。

1.2 图像分析及产生的定量参数[1]

将经DICOM格式保存的动态图像导入PixelFlux定量分析软件脱机分析。勾画感兴趣区(region of interest，ROI)，ROI内信号经假彩色增强方式处理后更加直观，红色表示高强度血流灌注，白色表示中等强度，低强度显示为灰至黑色。软件自动分析定量参数，共有50多个参数描述组织灌注，以I(平均灌注强度)最为重要。

I[cm/s]=A[cm2]×v[cm/s]/AROI[cm2]，公式中A代表ROI内彩色像素的面积,V代表ROI血流速度的平均值，即ROI内彩色像素的平均彩色多普勒信号强度,A/AROI代表ROI内血管床数量，即ROI内彩色像素在总像素(包括彩色及灰阶像素)中所占的百分比，所以A×V/AROI代表ROI内总像素的平均彩色多普勒信号强度。

分析窗口清晰可见A、V及I随时间变化的红蓝曲线(示血流方向)及其他参数，如TRI、TPI[2]、偏度及峰态系数等，灌注强度频数分布图表示ROI内血流分布情况。

勾画ROI的同时可以选择亚感兴趣区(sub-ROI，subregion of interest)，即在ROI中通过几何绘图工具或手绘方式再次选择更小范围的研究区域，便于更进一步的取样分析和比较。

2 灌注研究应用

德国学者Thomas Scholbach和其他研究者2004年首次将DTPM用来评估肾脏，近年来扩展到其他领域，如胃肠道，甲状腺，肿瘤，妇产科等。

2.1 肾脏的灌注测量[2-3]

2.1.1 正常肾脏灌注测量

肾脏血流丰富且无侧支循环的特点决定了其为最好靶器官，肾实质血流量约占整个肾脏血流的90%，所以ROI通常选择在肾椎体顶部包括弓状动脉在内的皮质区域。此组研究中ROI平分为两个部分，即两个亚感兴趣区：P50(靠近肾椎体一侧50%区域)和D50(远离肾椎体一侧50%区域)，结果显示P50灌注强度显著高于D50，因为研究是基于灌注强度与血管总容量呈正比的假设，所以反映了皮质层内血流量解剖上的多寡。

作者提出右偏态灌注强度频数分布曲线较左偏态灌注强度频数分布曲线灌注为差，我们的研究结果与作者的吻合，这一发现可以为探索血管结构的细微变化提供新的思路。

2.1.2 肾移植

Thomas Scholbach等在对38例移植术后肾灌注水平的长期监视中发现，术后第一年肾脏灌注强度显著下降，随后逐年缓慢下降，到第九年反而升高。另外一些学者 Nankivell BJ等[4]通过120例肾活检发现移植术后第一个月肾功能下降最为显著，类似的，Schwarz A等[5]对258例肾活检得出与肾功能下降有关的变化在术后6到26周最为明显，虽然上述两位作者及Thomas Scholbach的研究结果中肾功能下降时间彼此不同(可以理解为研究对象选取的差异以及术后多种并发症对研究结果产生的影响)，但可以清楚地发现术后短期内肾功能显著下降这一共同趋势，为该技术的说服性和可行性提供了有力的依据。

研究同时发现TPI、TRI与灌注强度呈反比：术后一年TPI、TRI值显著升高，随后逐年上升转至第九年下降。

2.1.3 肾功能不全

定量参数及灌注强度频数分布曲线形态特征能够清楚的区分功能正常肾脏、有先兆损害的肾脏及功能不全肾脏(P＜0.001)，我们举例其中尿蛋白及血肌酐检测均正常的糖尿病患者与健康人肾脏灌注的差异：前者的灌注强度显著低于后者，且分布曲线为右偏态，后者分布曲线为左偏态。作者提出灌注曲线分布形态的改变有可能是将发生肾脏功能损伤的早期迹象。

作者将同样的思路应用到移植术后研究中，选取不同血肌酐值的两个肾脏，ROI细化为10个亚感兴趣区(P010至P100)，结果示在血肌酐值较高的移植肾中，偏度和峰态系数于近似P050处达到最大值，而二者在血肌酐值较低的移植肾中从P010到P100依次增加。作者同时于两肾叶间动脉测RI值，RI值几乎无区别。

2.1.4 肾血管受压

胡桃夹综合征是指左肾静脉受压引起的一系列症候群和尿检异常, Thomas Scholbach注意到儿童和青少年左肾静脉受压现象并不罕见，由此提出一个问题：左肾静脉受压现象是引起胡桃夹症候群的原因还是这一现象只是不引起任何临床症状的很小的解剖变异？对这一问题的回答需对淤血静脉进行血流动力血监测，研究对象为16例伴有临床症状的胡桃夹综合症患者，发现治疗后左肾静脉灌注得到了相当改善，同时所有患者的临床症状在30周内得到了完全消退。作者由这一现象提出一种假说，即身体正中器官的疼痛和功能障碍可能与胡桃夹现象关联，暂称之为“中线器官淤血综合征”以反映疾病的广泛性，这个拟议的理论可能会影响当前常见且难治疾病的理解。

2.2 其他领域灌注研究[6-9]

2.2.1 慢性炎症性肠病

作者入选14名小儿克隆病患者、19名小儿溃疡性结肠炎患者为IBD组，34名健康小儿作为对照，研究得出IBD组大、小肠管壁灌注强度明显高于正常组(P＜0.001)，最高时为七倍。同时进行的肠道局部组织活检结果显示与肠管壁灌注强度有着显著的相关性。

在临床实践中常用克隆病活动指数来评价疾病活动性，其准确性被质疑，作者亦发现小儿克隆病活动指数(PCDAI)分级与肠壁灌注水平之间并无显著相关(r=0.349)，尽管研究对象数目较少但是作者认为这一发现有着宝贵的进步。

2.2.2 肿瘤

肿瘤乏氧与血管生成的改变直接相关，目前有创性的氧电极法是诊断的“金标准”。Thomas Scholbach等提取24例经病理证实为头颈部鳞状上皮细胞癌颈部淋巴结转移灶内血流动力学相关参数，同时用氧电极法测定淋巴结氧分压(PO2)，结果显示淋巴结灌注强度与氧电极法测得的PO2＜10mmHg所占的比例呈负相关(P＜0.024)，尤其是灌注强度低于0.05cm/s的区域显示氧供的严重不足(P＜0.006)。研究结果同时得出TPI及TRI值与淋巴结转移癌恶性程度呈负相关(P分别为0.028和0.048)。

新兴抗癌方法包括肿瘤内低氧介导的基因治疗，抗血管生成疗法等，研究的进一步的完善必将有助于更合理地进行术前分期、定位、疗效监测即预后评估。

2.2.3 胎儿

三维彩色能量成像(3D－CPA)能较好的评价低速低阻的胎盘血流，Thomas Scholbach等入选22例妊娠13到38周孕妇的胎盘实施3D－CPA，采集三维图像，灌注强度定义为ROI内总像素的平均彩色多普勒能量与ROI内彩色像素面积的乘积，以百分比表示，发现灌注强度从绒毛膜板、子宫壁，绒毛间隙到胎盘绒毛依次减低，且随孕周的增长绒毛膜板和胎盘绒毛灌注强度依次增加，而子宫壁和绒毛间隙灌注强度则基本保持不变。

未来将对胎儿宫内发育迟缓及各种其他妊娠并发症情况下的胎盘血流灌注作进一步研究，以期有助于降低早产儿出生率。

2.2.4 甲状腺

甲状腺恶性结节为发病率最高的内分泌肿瘤，且近年来有上升趋势，Oktar SO等研究了24例经细针穿刺活检后的甲状腺结节，发现良性结节周边区域灌注强度高于中央，恶性结节相反(P＜0.005)。我们期望随着研究的深入DTPM能够建立诊断标准来区分不同病理类型结节，以更好的指导临床治疗及选择手术方案。

3 DTPM较其他方法的优势及局限性

3.1 优势

DTPM最重要的优势在于动态、精确、简单、实时、无创地定量器官或组织灌注，它利用各种定量参数及灌注强度频数分布曲线特征为载体，充分展示了心动周期中血流动力学特征，使得常规超声设备下定量评价组织灌注成为可能，而且它还允许研究者根据需要任意选定感兴趣区反复测量,因此大量的病种可以被更精确的评估，为以后制定个体化治疗方案提供了可行的依据(目前已有部分研究及少量报道)，又因其可担负性及对患者不存在其他显像方式的禁忌症，相信在不久的将来这项技术会得到广泛的应用。

3.2 与常规超声检查方法比较

CDFI存在角度依赖问题。以肾脏为例，在DTPM研究中，因划定ROI时包含走形对称分布的叶间动脉且测量的是平均流速，所得结果的准确性较CDFI为高。

频率多普勒通过测量RI及PI来评价血流状态，因大血管在组织灌注水平较低的情况下仍然可以探及，所以RI及PI准确性备受质疑，TRI及TPI的优越性表现在不仅将流速的测量于大血管扩展到感兴趣区内所有血管，而且加入与时相相关的灌注面积的变化，RI及PI忽略了一个关键点：作为一个完整的机体或器官，血流动力学的整体评估比单点血流监测更为可靠。

CDE成像参数不是血流速度，不能显示血流方向，无具体量化指标比较。

三维超声显像仍是半定量分析微循环血流变化，而且它是在二维超声基础上发展而来的，不能完全克服二维超声的不足。

3.3 与超声造影比较

超声造影是近年来兴起的一种评价血流灌注的新方法,但是有如下缺点：需经外周静脉注射造影剂，所以较DTPM有创且有潜在的副作用；观察时间受限制；造影剂价格昂贵，使得超声造影更多地用于实验研究，难以普及于临床；造影定量灌注是通过TIC曲线间接评价的，DTPM于心动周期中直接计算原始数据(V及A)从而计算I，使灌注测量更加精确。

3.4 局限性

由于DTPM是基于血流信号的评估，即所见即所得，所以它必须遵循一定的条件：尽可能使用现有最好的机器以获得最佳的图像质量，它是实现可靠测量的先决条件；图像采集过程中预设置(彩色多普勒频率、增益及壁滤波等)要保持不变且需谨慎设定，以尽量减少图像失真；规范感兴趣区，应根据需要选取适当的大小和形状。

4 展望

我们顺着研究者的思路，在慢性肠道疾患的研究中发现正常与受累管壁灌注强度的差异以及后者与炎症活动组织学标志物之间的显著相关性，思索这种方法是否也同样适用于关节炎、桥本氏病等，于各种肾脏疾病的定量参数和灌注强度频数分布曲线形态的不同，思考未来是否可以将灌注结果与核素显像等技术相结合做更进一步的研究，在对肿瘤患者的研究中验证了灌注强度与肿瘤氧合作用之间的显著关联，思考如何将灌注强度与抗癌治疗靶点相联系，以及通过新参数TRI、TPI猜想是否可以将其用来评价组织紧张度和僵硬度等，此技术可以加强我们对疾病病理生理的理解,未来的研究可以扩展到其他更广阔的领域。

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[9]Scholbach T.,Scholbach J,B.Gagel,Krombach G.A.Maneschi P,Di Martino E.A new method of dynamic color Doppler signal quantification in metastatic lymph nodes compared to direct polarographic measurements of tissue oxygenation[J].International Journal of Cancer,2005,114(6):957-62.