时辰法应用紫杉醇治疗恶性肿瘤临床观察

董英辉 张燕 张献波 赵蔚然 金永丽 乞国艳 顾姗姗

恶性肿瘤严重威胁人类健康，而全身化疗在恶性肿瘤的治疗当中占有极其重要的地位。紫杉醇作为近些年涌现出的新药之一，在恶性肿瘤的临床治疗中发挥了重要作用。它对肺癌、乳腺癌、卵巢癌等多种肿瘤都有着较高的疗效，对其他肿瘤的作用也在不断地开发中，因此由其组成的方案在临床上广为应用。但是作为细胞毒药物，紫杉醇具有骨髓抑制、神经毒性、胃肠道反应、过敏反应等不良反应不仅限制了其大剂量应用和方案如期进行，同时也大大降低了癌症患者的生活质量。因此如何在原有基础上进一步优化治疗方案，最大限度地提高有效率、降低不良反应是临床医师面临的问题。基于以上原因，按照时辰药理学原理，我们联合设计和开展了以下研究，以寻找紫杉醇的最佳用药时辰，为临床治疗提供指导。

1 资料与方法

1.1 一般资料 自2004年1月至2009年7月于我院肿瘤科就诊的非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、头颈部癌和食管癌患者179例;年龄在18岁以上经病理证实为恶性疾病;有B超、CT、MRI记录的可观察病灶或可评价指标;卡氏生活质量评分(karnofsky performance scale，KPS)≥60;血液学常规检查正常;无肝肾功能损害;入组前1个月内未行化疗;排除妊娠和哺乳期女性;排出严重过敏史者。入选患者179例中，男114例，女65例;年龄29～63岁，平均年龄55.1岁;其中非小细胞肺癌73例，乳腺癌41例，卵巢癌16例，食管癌26例，头颈部癌23例，将全部患者随机分为 A组(0∶00～4∶00)31例，B组(4∶00～8∶00)27 例，C 组(8∶00 ～12∶00)29 例，D 组(12∶00 ～16∶00)30例，E 组(16∶00 ～20∶00)28例，F 组(20∶00 ～24∶00)33例。

1.2 治疗方法 紫杉醇150 mg/m2溶于0.9%氯化钠溶液稀释浓度至0.3～1.2 mg/ml，分别于第1天6组规定时限内静脉滴注3 h预处理:所有患者在紫杉醇应用前6、12 h口服地塞米松20 mg;用药前30～60 min静脉注射西咪替丁300 mg，仅给予胃复安20 mg紫杉醇输入前30 min肌内注射预防胃肠道反应，一旦发生较严重胃肠道反应可给予安定、恩丹西酮等常规处理;顺铂均采用75 mg/m2剂量溶于0.9%氯化钠溶液500 ml，均于次日 15∶30 ～16∶30 1 h 内输入;预处理:所有患者在顺铂应用前均充分水化，保证24 h尿量2 000 ml～3 000 ml，顺铂应用前常规应用恩丹西酮预防处理。所有患者化疗结束后48 h开始连续应用集落刺激因子75μg皮下注射，连用5 d。每3周重复1次为1周期，2周期为1个疗程，2疗程后评价疗效。

1.3 观察方法

1.3.1 有效率:按WHO 1981年的标准进行评价。分为完全缓解(complete respondence，CR):可见病灶完全消失并至少维持4周以上;部分缓解(partial respondence，PR):肿瘤病灶体积缩小≥50%以上;好转(microrespondence，MR):肿瘤病灶体积缩小≥25%，但＜50%，无新病灶出现;病变进展(progressive disease，PD):肿瘤体积增大≥25%，或有新的病灶出现。治疗前1周行CT、MIR和B超检查记录可观察病灶，并进行睡眠、觉醒以及膳食时间的同步化培训和监测以减轻上述因素的干扰。化疗后1个月再次行以上检查以评价疗效。有效率=(CR+PR)/总例数×100%。

1.3.2 不良反应:化疗开始后每天观察记录胃肠道反应、神经毒性、低血压和心率不齐、肝功能减退以及过敏反应情况，每日测血常规，观察和记录WBC的变化，严重者视情况每日测2～3次。均按WHO分级标准进行分级。一旦出现相关不良反应常规给予一般处理。

1.4 统计学分析 应用SPSS 15.0统计软件，计数资料采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 6组疗效比较 除B组有1例因严重过敏反应，而退出外，其余178例均完成治疗参与疗效评价。见表1。

表1 6组疗效比较 例(%)

2.2 不良反应 见表2。

3 讨论

时辰化疗是近些年来从欧洲国家兴起并迅速在临床应用的一种新的化疗方法，其原理是将“生物钟”的概念引入肿瘤治疗领域。其内在的调控中枢位于下丘脑基底部的视交叉上核(SCN)，它通过神经介质和激素使人体内在的多种生理活动都随24 h明暗交替呈现规律性变化［1］。肿瘤细胞的生长同样表现出明显的节律性变化，有研究表明，肿瘤细胞的节律性与人体正常细胞之间存在8～12 h时差，这就为化疗药物既能打击肿瘤细胞又能避开对正常组织的杀伤创造了时间［2］。Blank等［3］在长期研究中，发现肿瘤患者的体温、血流动力学等基本参数具有明显的时间节律性。根据正常细胞的日内节律、癌细胞的日内节律、正常细胞的日内节律特点选择应用抗癌药的时间可减轻毒性。报道认为时辰化疗毒副作用可能仅是传统用药毒性的 1/10 ～1/2，而抗肿瘤作用却可提高 2 倍［4，5］。

表2 6组不良反应发生率和恢复时间比较

目前研究发现，机体对大约30余种抗癌药物的耐受性或疗效随昼夜节律的改变而不同，其波动范围可达50%以上，因此，根据人体的生物节律用药具有明显的科学性［6］。目前已经确定了这30多种细胞毒药物的最佳给药时间［3］，在本次研究中，顺铂的时辰应用是参照研究结果而确定［5］。在国际多中心研究中，共有包括消化道肿瘤、肺癌、乳腺癌在内的超过2 000例患者接受了不同方案的时辰化疗，与对照组比较，时辰组患者耐受性更好、疗效更高，生活质量的改善尤为明显［3－6］。

紫杉醇是近些年出现的新的抑制微管解聚的抗癌药物，其对乳腺癌、卵巢癌、肺癌、头颈部癌都有较高的单药有效率，目前已成为以上常见恶性肿瘤的一线治疗用药。虽然当前已确定了顺铂、氟尿嘧啶等多种药物的最佳用药时辰，但对于在化疗中占有重要地位的紫杉醇的时辰用药却至今未见临床研究结果报道。仅有少量关于紫杉醇半合成药物多西紫杉醇动物水平的时辰用药研究。Granda等［7］通过对小鼠乳腺癌的研究发现，无论泰素帝使用的剂量如何，最大疗效和耐受剂量均出现在小鼠休息期，而最大毒性则出现在活动期，休息期的肿瘤完全缓解率为81%，根据人类昼夜节律与小鼠相反的现象，从而推测对癌症患者泰素帝的最佳应用时间应该在午夜休息期间。因此我们设计了这一临床研究课题，按照动物实验的结果划分为6个时间段，通过对比有效率和不良反应情况以确定紫杉醇的最佳用药时辰。

观察结果显示，B组、C组、D组、F组，4组有效率分别为59.3%、55.2%、56.7%、57.6%，这四个时间段用药疗效差异无统计学意义(P ＞0.05)，而A组近期有效率83.9%，远远好于其他几组(P＜0.05);其中有效率最低为E组32.1%，差异无统计学意义(P＞0.05)，但分析可能与样本量较小有关。但这一结果至少初步说明紫杉醇的最佳用药时限为人的休息期。分析其原因首先与肿瘤组织血供的时辰变化相关。因为大多数实体瘤血管密度较低，限制了抗肿瘤药物的分布，极大地减弱了抗肿瘤物作用效果，尤其常用的2种化疗药物——有丝分裂抑制剂和拓扑异构酶抑制剂，这两类药物与蛋白质和(或)DNA的结合紧密，从血进入实体瘤的速度较慢，紫杉醇就是有丝分裂抑制剂的代表药物。既往研究还发现:实体瘤的血供在晚间显著增多，休息期的血供是其活动期的3倍，提示单位时间内药物到达瘤体内的浓度也具有昼夜节律变化［8］。此外，作为细胞周期特异性药物，紫杉醇主要作用于细胞分裂的G2晚期和M期，因此推测其疗效也与夜间肿瘤细胞周期分布有关，这还需进一步的研究来进一步证实。其次，研究发现正常组织的细胞周期同样具有明显的昼夜节律。如人骨髓细胞、肠、皮肤和口腔黏膜细胞的DNA合成以 8∶00～20∶00为最大，0∶00～4∶00为最小;处于DNA合成阶段的细胞往往对抗代谢药物和嵌入剂的敏感性增加［9，10］。显然，当在具有最大的耐受性时足量给药，通常可以获得最大的抗瘤效果。我们观察到不仅A组(0∶00～4∶00)的不良反应显著低于其他几组，更为重要的是其不良反应的恢复时间远远短于其他几个组，这对于临床治疗来说具有非常重要的现实意义。这不但使增加用药剂量，进一步提高有效率成为可能，更大大提高了患者的生活质量，也使密集型化疗地实施提供了机会。

总之，综合有效率和不良反应情况来看，可以认为0∶00～4∶00的时间段是紫杉醇的最佳用药期为临床应用提供参考。当然，这还需要更大样本的临床随机研究来进一步证实这一结果，以及更深入的基础研究探究其机制以提供理论支持。

1 Levi F.Chronotherapeutics:the relevance of timing incancer therapy.Cancer Causes Control，2006，17:611-621.

2 郭灵，林焕新.恶性肿瘤时辰化疗的基础理论及实践.中国肿瘤临床，2004，31:56-59.

3 Blank MA，Blank OA.Monitoring of basic parameters in cancer patients.Vestn Ross Akad Med Nauk，2000，8:33-36.

4 王京芬.时辰化疗治疗非小细胞肺癌的临床观察.肿瘤防治杂志，2004，11:1192-1193.

5 蒋华，刘燕文，姜维关.顺铂的时辰化疗.肿瘤防治研究，2007，34:714-715.

6 Lévi F，Zidani R，Misset JL.Randomised multi-centre trial of chronotherapy with oxaliplatin，fluorouracil，and folinic acid in metastatic colorectal cancer.Lancet，1997，350:681.

7 Granda TG，Filipski ED，Attino RM，et al.Experimental chronothera-py of mouse mammary adenocarcinoma MA13/Cwith docetaxel anddoxorubicin as single agents and in combination.Cancer Res，2001，61:1996-2001.

8 彭永海，凌昌全.肿瘤与时间节律关系得研究.肿瘤防治研究，2002，29:345-346.

9 Smaaland R，Laerum OD，Lote K，et al.DNA synthesis in human bone marrow is circadian stage dependent.Blood，1991，77:2603-2611.

10 Buchi KN，Moore JG，Hrushesky WJ，et al.Circadian rhythm of cellular proliferation in the human rectal mucosa.Gastroenterology，1991，101:410.