周细胞在抗肿瘤血管生成中的研究进展

张 令综述 戈 伟审校

众所周知,肿瘤的生长和转移依赖于新生血管,没有新生血管,肿瘤将停止生长。肿瘤新生血管由内皮细胞、周细胞/平滑肌细胞、基底膜组成。目前抗肿瘤血管生成的研究主要在内皮细胞和内皮祖细胞,对周细胞的研究很少。而周细胞在肿瘤血管的发展、稳定、成熟及重塑过程中发挥着关键作用,成为抗血管生成治疗的热点和新靶点。本文就近年来关于周细胞在抗肿瘤血管生成中的研究作一综述。

1 肿瘤血管的组成及特征

肿瘤血管由内皮细胞、周细胞/平滑肌细胞及基底膜组成。肿瘤血管与正常血管不同,其血管扭曲变形、扩张、排列紊乱、动静脉吻合异常、缺乏完整的周细胞覆盖[1,2]。肿瘤新生血管的数量和功能是肿瘤的独立预后因素,比微血管密度、血管生长因子更具说服力。

2 肿瘤血管中周细胞的特征及作用

周细胞在肿瘤血管中普遍存在,是主要的内皮支持细胞,其胞体与血管壁毗邻,细胞质环行包绕管腔[3]。在肿瘤血管中,周细胞的结构和功能存在异常,如基因表型改变、形态异常、与血管壁结合松散、细胞突起进入肿瘤组织、丧失与内皮细胞的正常接触等,使内皮支持功能减弱[4]。同时周细胞覆盖率降低使血管“疏漏”通透性增加,导致肿瘤细胞容易转移。

以前有学者认为,在新生血管形成过程中,周细胞在内皮细胞形成血管腔后起着引导血管结构的作用[5]。但Rebecca等[6]近年发现,即使在内皮细胞和内皮祖细胞没有激活的情况下,周细胞也能启动肿瘤血管生成,表明周细胞在肿瘤新生血管生成过程中起着重要作用。

2.1 周细胞覆盖率

周细胞的覆盖率是反映血管成熟程度的一个重要指标,多数肿瘤血管的周细胞覆盖率低,肿瘤血管床功能不成熟[7]。但仅仅依据周细胞覆盖率来评价血管成熟度也有失偏颇,事实上某些富含成熟血管的组织,如肺脏,周细胞覆盖率并不高[7]。周细胞覆盖率还是反映血管重构的一个指标,还与肿瘤细胞浸润、疾病进展有关[1]。

2.2 周细胞与内皮细胞在肿瘤血管中的相互作用

正常组织血管中周细胞胞质与内皮细胞紧密相连,而在肿瘤血管中周细胞与内皮细胞松散结合,单个周细胞往往与若干个内皮细胞同时接触,为内皮细胞提供生存和稳定的信号。

周细胞主要通过血管内皮生长因子(VEGF)和血小板衍生生长因子(PDGF)与内皮细胞相互作用。周细胞分泌的VEGF是肿瘤血管生成的重要驱动力,能促进内皮细胞存活、增殖、迁移和稳定;内皮细胞分泌的PDGF作用于周细胞表面的血小板衍生生长因子受体(PDGFR),促使其向内皮细胞募集[8,9]。

研究发现在周细胞覆盖新生血管苞芽时,G蛋白调节信号5(RGS5)表达上调[10],使用VEGF抑制剂,抑制 VEGF表达后 RGS5表达降低,新生血管消失,提示周细胞-内皮细胞的相互作用及血管成熟可能与RGS5通路有关。

3 抗血管生成药物对周细胞的作用

3.1 VEGF抑制剂

VEGF抑制剂可使VEGF表达降低,当VEGF表达下调时,周细胞覆盖率低的肿瘤血管对抗血管生成药物敏感性高,覆盖率高时敏感性低。因而使用VEGF抑制剂可明显抑制周细胞覆盖率较低的肿瘤血管,而对覆盖率高的肿瘤血管抑制效果差。但有研究发现,对周细胞覆盖率较高的RIP-Tag2肿瘤和 LLC肿瘤,使用小分子酪氨酸激酶抑制剂AG013736或 VEGF抑制剂,可以抑制大部分肿瘤血管[4]。其原因可能是VEGF抑制剂通过拮抗VEGF信号传导通路,导致周细胞功能改变,即肿瘤血管对VEGF/VEGFR抑制剂敏感,是由于周细胞的功能异常,而与周细胞覆盖率无关。

最近研究显示,VEGF抑制剂可使周细胞表型正常,使残留血管中周细胞与内皮细胞紧密连接[11],这与先前报道用VEGF抑制剂使血管“正常化“一致[12]。抗血管生成药物作用于肿瘤血管后,内皮细胞凋亡,周细胞丧失与肿瘤血管的接触,而停用VEGF抑制剂后,周细胞可能通过合成IV型胶原和层粘连蛋白,促使基底膜形成,给血管再生提供一个支架,从而导致肿瘤新生血管的形成,这个血管形成的过程类似于雪旺氏细胞及基底膜促使神经纤维再生。

以上资料说明,VEGF抑制剂对肿瘤血管的作用不是永久性的,停用VEGF抑制剂后肿瘤血管可能再生,只有将VEGF抑制剂联合摧毁周细胞和基底膜的药物,才能永久抑制肿瘤血管生成。

3.2 PDGF/PDGFR抑制剂

血小板衍生生长因子(PDGF)及其受体(PDGFR)在肿瘤中发挥重要的作用,可促使周细胞募集和血管成熟,导致肿瘤血管生成[13]。

Abramsson等[14]将肿瘤细胞分别接种到PDGF缺陷小鼠和正常小鼠,观察到两组小鼠的肿瘤体积并无明显差别,而在PDGF缺陷小鼠中,周细胞覆盖率很低,且部分脱离血管,并未沿基底膜形成血管,导致血管生成缺陷[14,15];本实验小鼠肿瘤血管可以耐受周细胞覆盖率的大幅度降低,直到降低至90%以上时才导致小鼠死亡[14],说明低覆盖率周细胞仍可发挥稳定血管的作用。

酪氨酸激酶抑制剂SU6668可干扰PDGF信号传导通路,一方面使肿瘤血管周细胞覆盖率降低,破坏肿瘤血管的稳定,另一方面使内皮细胞调亡,破坏周细胞和内皮细胞的相互作用,抑制肿瘤血管生成。同时PDGF抑制剂还通过降低组织液压力,增加肿瘤内化疗药物的有效浓度,抑制肿瘤的生长[8,11]。新型的DNA寡核苷酸适配子AX102也可抑制PDGF信号通路,降低肿瘤血管周细胞的覆盖率。但RIP-Tag2肿瘤对AX102的敏感性很低[16],这可能与 VEGF在肿瘤细胞中高表达,而对周细胞的依赖性较小有关。

PDGFR和磷酸化PDGFR主要在肿瘤血管周细胞和肿瘤基质中表达[17],由于受器官特异微环境及肿瘤转移潜力的影响,原发肿瘤中PDGFR/磷酸化PDGFR的表达比转移灶高。蛋白质酪氨酸激酶抑制剂可通过抑制PDGFR信号作用于周细胞,减少周细胞的募集及与内皮细胞的接触,降低周细胞覆盖率,从而破坏肿瘤血管的稳定,抑制肿瘤血管的生成。单用伊马替尼或联合伊立替康可使肿瘤细胞和相关基质细胞凋亡,降低周细胞覆盖率[18]。这些资料表明,阻断PDGFR/磷酸化PDGFR信号通路可抑制肿瘤血管生成,抑制肿瘤细胞生长和转移。

4 展望

周细胞在肿瘤血管发展、稳定、成熟及重塑过程中发挥着重要作用,并主要通过VEGF和PDGF/PDGFR与内皮细胞的相互作用来完成,即使内皮细胞凋亡,周细胞也能单独启动血管生成,所以抗血管生成应该同时作用于内皮细胞和周细胞,从而完全抑制肿瘤血管生成。

这种作用效果已在多个肿瘤模型如RIP-Tag2和LLC肿瘤[9,11,19]等中得到证实,并已考虑用于临床试验[20]。抗肿瘤血管生成治疗方案还应考虑肿瘤类型及肿瘤血管周细胞覆盖率[21]。

联合靶向治疗周细胞和内皮细胞,共同降低肿瘤血管中周细胞的覆盖率,减少成熟血管比例,破坏未成熟肿瘤血管,抑制正在形成的肿瘤血管,从而增加抗血管生成治疗的疗效,可能成为抗血管生成治疗新的方向。

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