鼻咽癌放疗前后并发分泌性中耳炎的机制及治疗的研究进展

周敬淳 综述 刘明 审校

鼻咽癌(NPC)是常见的头颈部恶性肿瘤之一，对放疗和化疗都较敏感，5年生存率明显高于其他非手术治疗的头颈部肿瘤[1]，目前，其5年总生存率达76% ,Ⅰ、Ⅱ期患者5年生存率可高达90 %[2]。由NPC及其治疗所导致的分泌性中耳炎(OME)及相应症状是NPC患者生活质量下降的主要原因，因此临床医生对NPC放疗前后咽鼓管和中耳功能的变化更加关注， 对NPC放疗前后并发OME的认识也不断深入。

1 NPC患者放疗前并发OME的机制

1.1肿瘤直接压迫咽鼓管咽口 NPC放疗前导致咽鼓管阻塞，以及癌肿直接侵犯腭帆张肌或相应的神经，损害咽鼓管功能。早期人们认为咽鼓管机械性阻塞是NPC并发分泌性中耳炎的主要原因,但在NPC患者中，肿瘤呈巨大外生型者OME的并发率为43.75%，而黏膜增厚型、浸润型则分别有60%、62．5%并发OME[3]，可见咽鼓管咽口的机械性阻塞并不是NPC患者发生OME唯一原因。通过测试NPC患者咽鼓管的被动开放压发现, 大部分并发OME的患者咽鼓管是开放的[4]。肿瘤侵犯咽鼓管或者侵及腭帆张肌或相应的神经而致其麻痹,使咽鼓管开放障碍,可致OME[5]。通过研究NPC患者腭帆张肌肌电图发现，早期NPC患者32%合并OME，肌电图显示腭帆张肌功能正常；而晚期均合并OME，且腭帆张肌功能严重不良[6]。Su[6]在46例具有耳部症状的NPC患者中发现68%的患者腭帆张肌肌电图异常。动物实验[5]证实, 损害腭帆张肌可发生OME。Sudo等[7]认为,咽鼓管的通气取决于腭帆提肌的运动,当它收缩时,咽鼓管软骨及特殊的中间层提高,咽鼓管咽口打开，炎性刺激、机械压迫等因素可使腭帆提肌隆突与咽鼓管前壁的夹角变小，咽鼓管咽口形态改变，咽鼓管咽口不能正常开放，导致OME。

1.2Low[8]统计得出具有耳部症状的NPC患者其咽鼓管软骨部破坏程度较无耳部症状的NPC患者严重。既往认为峡部是咽鼓管最狭窄部位[9],是引发咽鼓管器质性阻塞的关键部位。最近Sudo等[7]研究表明,咽鼓管最狭窄的部位是其软骨部,并认为最狭窄的部位有保护中耳调节换气的作用。肿瘤累及咽鼓管软骨，使其顺应性改变及关闭障碍，用力吸鼻时，鼻咽部的高负压促使中耳腔形成高负压，足以致OME。

1.3炎症反应亦参与了OME的形成 Teoh (1958) 和Thomas (1985) 先后发现肿瘤周围存在炎性细胞。在上呼吸道细菌或病毒感染、变态反应等情况下,浆液分泌过多、过于粘稠, 妨碍中耳和咽鼓管黏膜纤毛传输功能时可以形成分泌性中耳炎。长期或反复上呼吸道感染累及咽鼓管, 使位于咽鼓管峡部和咽口的具有粘液分泌功能的亮颗粒分泌细胞和混合颗粒分泌细胞反应性增生，向中耳方向增生蔓延, 中耳黏膜分泌增多可形成粘液性中耳炎。同时早期咽鼓管炎症致咽口肿胀而阻塞,炎性反应产生的炎性介质可使管腔及咽口血管通透性增高,管腔分泌细胞增殖致分泌物增多，纤毛运输系统受影响,分泌物不能排出加重了咽鼓管的机械性阻塞,表现为阻塞型咽鼓管功能障碍。炎性介质可致管腔表面活性物质减少,增加表面张力,咽鼓管主动开放功能受损,表现为闭锁不全型咽鼓管功能障碍。NPC患者中耳积液中存在EB病毒，中耳淋巴细胞感染病毒后继发感染或变态反应, 引起组织胺、P 物质等释放,使中耳黏膜血管通透性增加, 血浆渗出,导致中耳积液。

1.4鼻咽部肿瘤使通过鼻咽腔的气流改变,促进中耳负压形成。Low[10]研究鼻中隔偏曲患者时发现, 通过两鼻腔的不对称气流在鼻咽腔形成紊流,导致中耳负压在-20～-40 mmH2O。位于鼻咽腔的肿瘤可产生与鼻中隔偏曲相似的气流紊流,使中耳腔轻度负压。

1.5肿瘤通过咽鼓管侵及鼓室腔，形成OME[11]。

2 NPC患者放疗后并发OME的机制

许多NPC患者接受放射治疗后出现OME，放疗后放射性中耳炎发生率达26%。Young[12]报道放疗前没有OME的患者,放疗后OME的发生率超过50%。Low[13]统计了35例(70耳)接受放疗的NPC患者，发现放疗前并发OME的患者放疗后OME的发病率是放疗前无OME患者的6.7倍，且发生率与性别、年龄及肿瘤的大小无关，可见NPC患者放疗前并发OME是对放疗后并发OME的重要警示。放疗后OME的累积发病率高达78.3%。NPC患者放疗后发生OME的主要机制为：

2.1电离辐射损伤咽鼓管软骨，使其弹性下降，致咽鼓管功能障碍，造成中耳压力的不平衡。目前，放疗后造成的咽鼓管功能障碍被普遍认为是NPC放疗后并发OME的主要原因。Young[12]发现，NPC患者放疗后咽鼓管功能均明显下降。成熟骨与软骨细胞是分裂终期细胞，对一定剂量电离辐射的损伤具有耐受能力，但剂量超过一定范围时，可致骨与软骨组织小血管的损伤，伴有硬化结缔组织形成，并发血管炎性改变[4]。Low[14]认为，放疗使肿瘤侵犯引起的咽鼓管功能不可逆改变及长期中耳积液。Hsu[15]测试鼻咽癌患者放疗后咽鼓管功能, 包括被动开放压、充气和放气及清除功能试验,发现放疗后6个月其功能最差。

2.2电离辐射使腭帆提肌、腭帆张肌及其神经支配受损，致其麻痹，出现咽鼓管开放障碍，并发OME。

2.3电离辐射可损伤中耳血管和淋巴管的内皮细胞，导致组织液渗出、淋巴回流障碍。研究显示[16]，豚鼠鼓室黏膜受到60 Gy r射线照射后，其鼓室黏膜明显增厚，组织弹性差，光镜下见黏膜下间质水肿，毛细血管扩张、破裂，血管周围纤维组织增生，血管壁增厚，管腔变窄，使微循环减少，增加组织液渗出。

2.4电离辐射损伤中耳腔粘液纤毛排送系统，导致分泌物排出障碍。正常状态下中耳粘液、纤毛相互作用, 清除中耳腔内积聚的粘液、浆液性物质, 保持中耳腔的清洁和正常生理功能。放疗后黏膜的粘液纤毛排送系统的被破坏,纤毛数量及摆动能力下降，导致中耳积液[17]。放疗所致的纤毛倒伏现象在放疗后数月进行性加重，使其排送功能继续下降[8]。

3 NPC患者并发OME的治疗

3.1全身治疗 主要是激素、神经营养及血管扩张剂，并应用广谱抗生素。

3.2手术及局部治疗 随着耳内镜、鼻内镜等技术的应用和普及，临床上越来越重视手术治疗及局部治疗。

耳内镜下鼓膜置管和鼓膜穿刺抽液是治疗NPC患者放疗后并发OME最主要的两种方法，但也存在一定争议。鼓膜穿刺抽液(或切开)可有效缓解患者耳闷、耳鸣症状，并可加用糜蛋白酶冲洗，但好转时间仅维持5～30 d 。放疗后10年内的NPC患者，OME引起的骨气导差是其耳聋最主要的原因[18]。耳内镜下置入鼓膜通气管后,鼓室负压和积液得以清除,使咽鼓管两端的压力平衡,利于其功能的恢复。据报道NPC患者鼓膜置管治疗后13.7 %的患耳咽鼓管功能好转[19]。文献报道放疗后行鼓膜置管可以明显改善患者听力，减轻耳鸣、耳闷、头痛等症状,鼓膜置管的总有效率为96.1%[20]。而每次置管的自然维持时间达3～12个月。Hsu[15]认为，反复鼓膜切开抽液和局部治疗疗效优于鼓膜置管，因为鼓膜置管加重了中耳炎症。鼓膜置管的患者慢性中耳炎等中耳并发症发生率为90%，而鼓膜穿刺抽液仅为33%[21]。Ho等[22]报道，NPC患者放疗后并发OME行鼓膜置管治疗者中，耳漏发生率为49%～68%，鼓膜穿孔发生率为29%，并发症发生的高峰期为术后5个月，中耳通气管排出后，中耳积液复发率为24%。国内周永[19]报道，鼓膜置管的耳漏发生率为25.5%，鼓膜穿孔发生率为9.8%。Skinner报告[23]鼓膜置管后耳漏及穿孔的发生率高达68%。Chen等[21]分析了鼓膜置管和反复鼓膜穿刺(或切开)抽液对治疗NPC患者放疗中耳积液的影响，发现鼓膜置管不但不能消除放疗后所导致的中耳炎症，反而加剧了中耳的感染，导致其中耳并发症明显提高。

近年，激光鼓膜切开术已成为NPC放疗后并发OME的一种治疗手段。Hwang等[24，25]报道，激光鼓膜切开术治疗NPC放疗后并发OME的治愈率为23%，永久性鼓膜穿孔者占40%，愈合后再次形成OME者占37%。

周永[26]等经过中耳功能检测,确认NPC患者放疗后OME患耳的咽鼓管功能已经严重受损后, 对符合条件的患者施行鼓膜部分切除术,随访超过6个月, 术后61%患耳残留鼓膜穿孔,患者听力普遍提高,平均气骨导差由术前30.1 dB降至16.0 dB,临床症状基本消失。

刘阳云[27]报告，依据循证医学原则,对NPC放疗后OME发病机制的各环节采取以咽鼓管置管为主的综合治疗后，耳鸣、耳闷塞感改善的有效率分别为94.64 %、98.21%；手术前后气导平均听阈差异有统计学意义。

随着对NPC及其放疗所引起的OME认识的不断深入和治疗措施的改进, 在提高NPC患者长期生存率的同时, 其生存质量也将不断提高。

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