氟表面活性剂FN6810与油酸钠复配体系相行为及药物增溶研究

孔凡栋，王慧云，王洪恩，全先高，张 波，王 军

（济宁医学院，山东 济宁 272100）

微乳液是两种互不相溶的液体在表面活性剂分子界面膜的作用下生成的热力学稳定的、各相同性的、透明的分散体系。通常由油相、表面活性剂、助表面活性剂和水相组成。按照其结构分为水包油型（O/W）、油包水型（W/O）和双连续型。微乳液用作药物载体主要有以下优点：制备方法简单，各组分按适当比例混合，可自发形成稳定的微乳液体系，无需外加能量和特殊设备。微乳液中的液滴分散均匀，通常为10～100nm，有利于药物在体内的吸收。可提高某些难溶性药物或大分子药物的溶解度和生物利用率[1-4]。

碳氟表面活性剂具有许多优良的特性，如高表面活性、高热稳定性、高化学稳定性以及碳氟链既憎水又憎油的性能。它是各类表面活性剂中表面活性较高的一种，在用量很少时就可使溶剂的表面张力降低到很低的数值。同时，它在各种酸碱环境中都能保持很高的表面活性[5，6]。近几年来，对于氟碳表面活性剂的开发和应用日益成为该领域的研究热点。但是，把碳氟表面活性剂的微乳液体系应用于药物载体的研究至今还很少有文献报道。因此，本课题组考察了碳氟表面活性剂与碳氢表面活性剂复配体系构成的微乳液的相行为以及对脂溶性药物的增溶作用，以期为微乳液药物制剂提供参考。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

DDS-11A型数字电导仪（上海理达仪器长）；CW380型激光散射粒径测试仪（NICOMP，USA）；85-2型恒温磁力搅拌器（上海司乐仪器有限公司）；JA2003N精密电子天平（上海精密科学仪器有限公司）。

非离子氟表面活性剂FN6810（99%，石家庄海森化工有限公司）；油酸钠（A.R.上海申宇医药化工有限公司）；正丁醇（A.R.天津市广成化学试剂有限公司）；亚油酸乙酯（上海申宇医药化工有限公司）；注射用水（山东鲁抗制药厂）。

1.2 实验方法

（1）三元相图的绘制 在具塞的平底玻璃试管中，按比例加入表面活性剂（FN6810和油酸钠）和助表面活性剂（正丁醇），将其与水按不同质量比配成一定浓度水溶液，在25℃恒温下磁力搅拌使其混合均匀。由滴定管向表面活性剂水溶液内滴入油相（亚油酸乙酯）。每滴入一定体积油相后，搅拌约5 min后静置，用目视法观察体系的状态。记录临界加入量，以表面活性剂和助表面活性剂为一个顶点，油相和水相各为一个顶点绘制拟三元相图。

（2）电导率的测定 选择优化后可形成较大微乳区的处方，按其所需质量比例把表面活性剂、助表面活性剂和油相加入到试样管中，25℃恒温下磁力搅拌使其混合均匀，然后滴加水并测定电导率。作出电导率对水含量曲线，由曲线确定微乳液的类型。

（3）粒径的测定 采用激光光散射法测定微乳液粒径的大小及分布，用以判断所形成的微乳液的质量。测试温度25℃，测试角度为90°。

（4）药物增溶作用实验 选择具有较大微乳区的处方配成微乳液体系，将模型药物（奥美沙坦）增溶其中，考察药物增溶量及体系稳定性。

2 结果与讨论

2.1 拟三元相图的绘制

2.1.1 表面活性剂的配比对微乳区的影响 在微乳区最大原则下，以丁醇为助表面活性剂，保持Km=1∶1，改变FN6810与油酸钠的质量比，研究微乳区域的变化，应用最大增溶量法，绘制拟三元相图，实验结果见如图1。

由图1可知，在S1∶S2=1∶20时，体系对油相的增溶能力明显大于S1∶S2=1∶10和1∶30的体系，所形成的微乳区较宽。这可能是由于碳氟表面活性剂含量少时，界面张力还未达到较低的水平，不利于微乳形成。当碳氟表面活性剂含量为1∶20时，可形成最佳的界面层，体系的乳化能力最强。当碳氟表面活性剂含量再进一步增大时，由于其分子的刚性结构导致界面流动性变差，也不利于微乳的形成。

图1 表面活性剂的配比对O/W型微乳区的影响（S1∶S2=1∶10，S1∶S2=1∶20，S1∶S2=1∶30）Fig.1 Effect of ratio of surfactant to O/W micro emulsion zone

2.1.2 Km值对微乳区的影响

Km值为表面活性剂与助表面活性剂剂的质量比。实验中以亚油酸乙酯为油相，保持FN6810与油酸钠的质量比为1∶20，改变复配表面活性剂的总质量与丁醇的质量比，用上述同样的方法绘制拟三元相图，见图2。

图2 Km 值对微乳区的影响（Km=3∶1；2∶1；1∶1）Fig.2 Effect of Km value to O/W micro emulsion zone

由图2可见，随着Km值的增大微乳区也变大。当Km=1∶1时，所形成的微乳区几乎达到最大值。当Km值再继续增大时，虽然也能够形成微乳，但是微乳液的粘度变大，已不利于药剂的制备。因此，选择Km=1∶1为最佳配比。此时，表面活性剂与助表面活性剂能协同形成微乳，界面张力较小，胶束内存在较大的增溶空间，载油量变大。

2.2 电导率的测定

以亚油酸乙酯为油相，FN6810与油酸钠的质量比为1∶20，丁醇为助表面活性剂。保持以上各组分的质量不变，改变水的含量，测定体系的电导率，实验结果见图3。

图3 碳氟与碳氢表面活性剂微乳液体系的电导率Fig.3 Conductivity of fluorocarbon and hydrocarbon surfactant microemulsion system

由图3可知，碳氟与碳氢表面活性剂复配体系的电导率随水含量的增加呈现出不同阶段的变化。开始阶段（约15%以前），电导率很小并且变化不大。这是由于水溶液以液珠的形式分散于油相中，没有有效的导电通道，电导率较低，此时为W/O型。随后电导率迅速上升，至大约65%时电导率达到最大值。这一阶段，由于水相中的微粒的吸引作用在油相中形成了导电通道，电导率上升较快，体系进入双连续区。再继续增加水含量，电导率又开始逐渐下降。这时的导电介质为连续的水相，水的增加起到稀释作用，体系处于O/W型。依据每个分界点就可确定微乳液的类型，再根据药物的溶解性便可选择合适的微乳液药物载体。

2.3 对药物的增溶能力考察

以脂溶性的奥美沙坦酯为模型药物，考察了该药在上述优化处方的微乳液中的溶解度，同时与其它溶剂中的溶解度进行对照，实验结果见表1。

表1 奥美沙坦在不同溶剂中的溶解度Tab.1 The solubility of olmesartan in different solutions

由表1可知，奥美沙坦酯在不同体系中的溶解度存在显著差异。奥美沙坦酯难溶于水易溶于亚油酸乙酯。在pH值为6.8的磷酸盐缓冲液中溶解度仅为0.022 mg·mL-1，在O/W型微乳液中溶解度约为0.38 mg·mL-1，是在磷酸盐缓冲溶液中溶解度的17倍，说明该微乳体系对奥美沙坦酯具有较好的增溶能力。微乳对药物的增溶是内核的油相和表面活性剂的烃链两部分的共同作用，在应用微乳作为给药系统时，不仅要考虑微乳中分散相的比例，还应考虑药物在分散相中的溶解能力，最终选择适当的药载体系。

2.4 微乳液粒径的测定

按照上述优化处方，分别配制空白微乳液和载药微乳液，采用激光光散射法测定平均粒径以及它们放置2周后粒径的变化。测定中载药微乳液经过0.45μm微孔滤膜过滤，以除去未完全溶解的药物，实验结果见表2。

表2 微乳液的粒径变化比较Tab.2 Comparison of grain variety of microemulsion

由表2可见，载药微乳液比空白微乳液的粒径稍有增加，但增加幅度不大。放置2周后，空白微乳及载药微乳粒径都略有增加，但增加幅度也不大，说明二者稳定性均较高。载药微乳较空白微乳的粒径增加的幅度稍大，但其平均粒径仍小于红血球的粒径，有利于在体内的转运、吸收和代谢。

3 结论

（1）碳氟和碳氢表面活性剂可形成有效的微乳液复配体系，两者的质量比为1∶20，Km=1∶1时具有较大的微乳区面积，对油或药物的增溶量较大。

（2）电导率实验表明，随着水含量的增加，可形成W/O型、双连续型或O/W型微乳液，由此可根据药物的性质选择合适的微乳液载体。

（3）奥美沙坦等脂溶性药物在该微乳液中具有良好的增溶作用，并且载药后粒径变化小，长时间放置稳定，有望在药物制剂中取得应用。

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