肝脏区域灌注三氧化二砷治疗晚期肝癌的疗效分析

尹 涛，段传谊，符常波

（湖北省肿瘤医院肝胆胰外科，湖北武汉 430071）

肝癌（liver cancer）是恶性程度极高的一种恶性肿瘤，死亡率高，患者生存期短。我国是肝癌的高发区，肝癌的发病数占全球的近50%[1]。肝癌起病常隐匿，多在肝病随访中或体检普查中应用甲胎蛋白（AFP）及B型超等影像学检查偶然发现。此时患者既无症状也无体征，肝癌一旦出现症状，而来就诊者其病程大多已进入中晚期。肝癌的治疗手段主要包括外科手术治疗、介入治疗、放化疗及中药等[2]。早期患者首选的治疗手段为手术切除，但术后的复发率高，5年达80%，因此要想提高肝癌治疗的疗效，仅依靠手术是不够的，多项研究证实，对肝癌患者采取综合治疗方法可以明显提高疗效。本研究针对肝癌目前治疗现状，应用综合治疗手段治疗晚期患者取得了良好的效果，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究共选取在我院住院治疗的肝癌患者27名，其中男21名，女6名，年龄23～58岁，中位年龄44岁。根据影像学、AFP及临床表现符合全国统一的临床诊断标准，根据BCLC标准分期，27例患者中19例C期，8例D期。其中初治17例，2例病理诊断胆管细胞癌，其余均为肝细胞肝癌，10例为术后复发患者，预计生存期≥2个月；骨髓、心、肾、肺机能基本正常；获知情同意。

1.2 方法

所有患者根据影像学检查和其他检查符合行肝动脉、门静脉埋置化疗泵的指征，治疗方案为三氧化二砷（商品名：纳维雅，北京双鹭药业，生产批号：20090501）10 mg/d，共 10 d，其中1例患者联合5-Fu治疗，2例患者联合放射治疗，其余均为三氧化二砷单药治疗，休息2周后进行下一个周期的治疗，3个周期后评价疗效。

1.3 疗效评价标准

1.3.1 客观疗效 按照WHO实体瘤近期客观疗效评定标准（1981 年），分为：完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、无变化（NC）和进展（PD）。

1.3.2 生活质量 根据Karnofsky（KPS）评分评估，以治疗后较治疗前增加＞10分者为改善，减少＞10分者为下降，变化≤10分者为稳定。

1.4 毒性评估

按照WHO和NCI抗癌药急性和亚急性毒性表现及其分级标准（1981年）进行观察记录和判定，分为0～Ⅳ期。所有患者每周查血常规评价血液学毒性，同时记录肝肾功能、心功能及临床出现的恶心、呕吐、乏力、腹胀、疼痛、发热等症状。

1.5 统计学分析

本研究的首要研究终点为客观有效率及生存时间，次要研究终点为生存质量及毒性反应。研究结果应用SPSS 13.0统计分析软件，计量资料采用方差分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期客观疗效

全部27例患者均按要求完成三氧化二砷2个周期以上的治疗，平均3.2个周期（2～6个周期）。按实体瘤客观疗效评价标准判断，PR者6例，NC者17例，PD者 4例，缓解率为22.2%，患者收益率（NC+PD）为85.2%，缓解时间2～13个月（中位缓解时间4个月）。

2.2 生活质量

从KPS评分的变化来看，用药后生活质量改善9例（33.3%），稳定 15例（55.6%），下降仅 3例（11.1%）。令人惊奇的是，17例合并肝区疼痛的患者12例（70.6%）在治疗后疼痛消失，停药后仍能维持2周以上的时间。

2.3 影像学及生化检查指标

27例患者中5例在接受2个周期的治疗后肿块缩小，其余患者肿块缩小不明显；1例胆管细胞癌患者治疗2个周期后CA199从治疗前的873 U/ml降至84 U/ml。令人惊奇的是，1例肝细胞癌患者的AFP从 117200 ng/ml降至6300 ng/ml，13例患者的AFP在治疗一周期后明显下降，治疗前后指标的差异均有统计学意义（P＜0.01）。

2.4 影响客观疗效的因素

C期患者有效率为26.3%，D期患者有效率为12.5%；HbsAg阳性的有效率为10.7%，阴性的有效率为8.9%；AFP阳性患者有效率为9.4%，阴性患者有效率这10.1%；初治患者有效率为25.0%，复发或转移患者的有效率为20.0%。按不同项目分组，任意两组相比，差异均未见有统计学意义（P＞0.05）。

2.5 不良反应

主要的不良反应为消化道反应如恶心、呕吐等，其次大部分患者有乏力，停药后均可恢复；4例患者出现了骨髓抑制，6例患者出现了转氨酶的升高，均为Ⅰ～Ⅱ度，没有中断治疗，停药后均恢复正常；9例患者出现了腹胀感，对症给予促进肠动力的药物后好转；1例患者出现眼睑的浮肿，口服利尿剂后恢复正常；上述不良反应不影响用药，停药后均可逆。全组未见Ⅳ度不良反应，无治疗相关性死亡。

3 讨论

肝癌的恶性程度高，进展速度快，死亡率高，临床诊断时患者几乎已进展为晚期肝癌，失去了手术切除的机会。因此包括动脉泵化疗、全身化疗、介入及放疗在肝癌的综合治疗中占有很重要的地位[3]。Bcl-2基因是一种凋亡抑制基因，是维持癌细胞无限生长的主要基因，三氧化二砷可以下调Bcl-2基因的表达；三氧化二砷对肝癌细胞有明显的抑制生长、增殖和诱导凋亡的作用，对于正常的肝细胞没有杀伤作用。三氧化二砷是多靶点的抗癌药物，除诱导肝癌细胞凋亡外还可以见到对肝癌细胞端粒酶活性的抑制。肿瘤血管生成是恶性肿瘤生长、浸润、转移的基础，血管内皮生长因子（VEGF）是作用最强、特异性最高的血管增生因子，大量研究证实VEGF与肝癌生长关系密切，三氧化二砷对于VEGF有明显抑制作用，这就有效地减少了肝癌转移的风险，对于患者的预后有直接影响[4]。近年来有研究证实肿瘤的发展转移的根本原因是由肿瘤干细胞没有被完全清除，而恶性肿瘤的肿瘤干细胞均有PML蛋白的异常表达[5]。三氧化二砷的作用靶点正是PML蛋白[6]，也就是说三氧化二砷可以通过对PML蛋白的调控来诱导肝癌干细胞凋亡，从而可以治愈治愈肝癌这一恶性肿瘤。

本研究的病例均采用的是肝动脉、门静脉埋置化疗泵给药。肝癌组织95%以上的血供来源于肝动脉，肿瘤周边为门静脉供血为主。这种给药方式较传统的全身静脉给药更为直接，减少药物在血液及其他组织中的代谢和利用。直接作用于肿瘤组织，局部的药物浓度高，提高了治疗疗效，减少了药物对其他组织的影响，极大地降低了全身的不良反应的发生率[7]。本研究中的有效率、疗效维持时间均比报道的静脉全身化疗的数据高，不良反应发生率也较相关报道低。

以上说明三氧化二砷区域灌注治疗晚期肝癌患者疗效明显，显著提高生活质量，减轻患者病痛，患者耐受性好，值得临床推广。

[1]颜庆余,南永红,张建莹.三氧化二砷对肝癌细胞增殖的影响[J].吉林医学,2008,29(23):2152-2153.

[2]黄赞松.原发性肝癌的非手术治疗进展[J].中国综合临床,2002,18(11):966-967.

[3]罗俊卿,闻勤生,焦成松,等.三氧化二砷对肝癌细胞增殖的影响[J].临床消化病杂志,2001,13(3):113-115.

[4]李媛,李晶品,胡本容,等.三氧化二砷和维生素C联合诱导肝癌细胞凋亡的作用研究[J].医药导报,2006,25(1):3-5.

[5]Keisuke I,Bernardi R.PML targeting eradicates quiescent leukaemiainitiating cells[J].Nature,2008,453(7198):1072-1078.

[6]Zhang XW,Yan XJ.Arsenic Trioxide Controls the Fate of the PMLRARa Oncoprotein by Directly Binding PML[J].Sci,2010,9(328):240-243.

[7]白冰,蔡辉.三氧化二砷联合羟基喜树碱治疗晚期原发性肝癌的临床观察[J].医学综述,2007,13(24):2043-2044.