疏血通注射液治疗脑出血的研究进展

李 丹,李泽宇,张国华

疏血通注射液由动物类中药水蛭和地龙提取而成,有效成分为水蛭素和蚓激酶,具有抗凝、溶栓、抗血小板聚集、改善血液流变学、调节血脂、细胞保护等作用。目前广泛用于缺血性脑血管病的治疗,近年来的研究发现其尚可用于治疗脑出血,现将疏血通注射液在脑出血中的应用综述如下。

1 疏血通治疗脑出血的理论基础

脑出血是一种致残率和病死率均很高的脑血管疾病,目前尚无有效治疗措施。现代医学研究证明,脑出血后神经功能恶化主要原因是血肿的占位效应和血肿对周围组织的直接破坏,以及血肿周围的继发性损伤[1],其中,脑出血后脑水肿是脑出血患者病情恶化和死亡的主要原因[2]。近年来研究表明,脑出血后继发凝血级联反应产生的大量凝血酶在继发性损伤中起着重要的作用,高浓度的凝血酶可引起脑水肿、炎性反应、细胞凋亡、瘢痕反应、反应性胶质增生和癫痫发作等,尤其在脑水肿的形成过程中起关键作用[3]。疏血通的主要成分水蛭素是迄今发现的最强的特异性凝血酶抑制剂[4],可与凝血酶的活性中心形成高度稳定的非共价键化合物,使结合到血块或游离的凝血酶灭活,阻止凝血酶对脑组织的毒性作用并能有效抑制血肿周围脑组织水肿和细胞凋亡[5],且与凝血酶结合具有高度特异性,不与血液中的其他成分起作用,因此不良反应较小,不易致出血[6]。这些观点为疏血通治疗脑出血提供了理论依据。

脑出血表现为“血溢脉外”,传统中医学认为“离经之血便是瘀血”“瘀血不去,则出血不止,新血不生”。瘀血既是脑出血之病理基础,又是脑出血之病理产物,故活血化瘀为脑出血急性期治疗的关键[7]。脑出血后血肿周边血流和代谢发生改变,表现为出血早期血液流变学呈高凝状态,局部血流量下降及局部乳酸含量增加,糖原、葡萄糖以及磷酸肌酸不同程度增加[8]。现代中医学认为活血化瘀药能降低血黏度,改善血液流变学[9],并可以改善脑微血管构筑,有利于破裂血管的修复并能促进侧支循环的开放,使血肿与周围血管充分接触,加快血肿吸收并改善血肿周围低灌注,从而减少继发性脑损伤,促进脑细胞神经无功能恢复[10]。疏血通注射液是水蛭和地龙的合理组方,水蛭味咸,性平,破血祛瘀,地龙味咸,性寒,活血通络,两者配伍具有活血化瘀通络的功效,从中医学理论提供了疏血通治疗脑出血的可能性。有研究表明脑出血的主要发病机制在于血管壁的变化,为血管破裂而引起的血管内外血瘀发生,与凝血机制障碍无关[11],因此应用活血化瘀药治疗脑出血是相对安全的。

2 疏血通治疗脑出血的实验研究

近年来水蛭素作为一种特异性的凝血酶抑制剂在对抗脑出血后继发性损伤中的作用受到人们的关注。实验研究表明,脑出血早期血肿局部应用水蛭素可阻止过度的胶质纤维酸性蛋白上调,抑制过度的反应性胶质化,促使星形胶质细胞形态向正常方向发展,可减轻急性期组织损伤,减轻脑水肿[12]。滕伟禹等[13]研究大鼠脑出血后血脑屏障通透性与水通道蛋白4的关系及水蛭素的干预作用,结果显示脑出血后产生的凝血酶可能通过上调水通道蛋白4 mRNA表达,增加血脑屏障的通透性,参与脑水肿形成和发展,而水蛭素可抑制此过程。局部应用水蛭素可减轻血肿周边组织的白细胞浸润、脑水肿和细胞死亡,无明显再出血副反应[14]。

吴碧华等[15]通过疏血通对凝血酶诱导培养的星形胶质细胞损伤的保护作用的研究发现,疏血通下调凝血酶作用下的体外培养星形胶质细胞上NF-κB的表达;使细胞生长活性明显增加;减轻细胞G2/M期的阻滞,凋亡比例下降。提示疏血通能减轻凝血酶诱导培养星形胶质细胞的损伤。宋林等[16]将胶原酶用定向注入法注入大鼠一侧的尾壳核制作大鼠脑出血模型,并在注入胶原酶后4 h通过大鼠尾静脉注入疏血通,通过观察大鼠的脑组织含水量、K+、Na+的含量以及血肿体积来评价疏血通的影响,发现疏血通治疗组的大鼠脑组织含水量较对照组明显降低,两组间脑组织K+、Na+的含量有明显差异,而血肿体积无明显差异,结果显示疏血通能减轻大鼠脑出血后脑水肿,并且不引起血肿增大。

3 疏血通治疗脑出血的临床研究

近年来大量的临床研究表明,在常规治疗的基础上加用疏血通注射液治疗原发性脑出血能促进脑出血时的血肿吸收、抑制水肿形成、改善神经功能,未发现血肿异常扩大和再出血病例[17-20]。但对其应用时机尚有不同意见。研究认为,早期脑水肿(出血后24 h内)是凝血酶对脑细胞的毒性作用所致,后期(出血后24 h以后)则是凝血酶破坏血脑屏障所致[21]。临床研究表明,脑出血后凝血酶自血凝块释放可持续2周左右,由于脑脊液循环比血液相对较慢,凝血酶在脑内消除缓慢,可能增强和延长其对脑组织的毒性作用[22]。这就为治疗脑出血提供了一个较宽的时间窗。有观点认为脑出血后活血化瘀药时机宜早不宜迟,早期足量是治疗的核心[23]。

程方敏等[24]将465例原发性脑出血患者随机分为治疗组和对照组,治疗组给予疏血通注射液6 m L,1次/日静脉输注,连用21 d,甘露醇作为基础治疗药物。于治疗第4天、第10天和第21天行CT检查测量血肿体积、血肿周围低密度区改变,肢体功能改变采用欧洲卒中量表(ESS)进行评价。结果显示,与对照组相比,第10天和第21天治疗组血肿体积和血肿周围低密度区明显缩小,ESS评分较高。提示疏血通注射液能促进脑出血时的血肿吸收、血肿周围低密度区缩小和神经功能改善。根据Fujii等[25]对627例自发性脑出血血肿扩大的预测因素进行单变量和多变量分析后指出,血浆纤维蛋白原水平降低是预测血肿扩大的可靠生化指标。此次研究对患者的血浆纤维蛋白含量进行动态观察均未发现治疗组与对照组血浆纤维蛋白含量的异常下降。因此,从临床和实验室指标综合分析,疏血通注射液治疗脑出血安全有效。

吴刚等[26]通过尿激酶血肿内灌注联合静脉应用疏血通治疗高血压脑出血40例临床观察认为,早期应用疏血通对抗凝血酶,在减轻凝血级联反应、脑水肿及神经毒性作用,保护血脑屏障,改善脑供血,挽救濒临死亡脑组织等方面具有重要临床意义。

4 小 结

抗凝血酶治疗和活血化瘀法在脑出血的治疗中越来越受到人们的重视。我国生产的疏血通注射液是根据中医理论基础优化的合理组方,具有组方科学独特、工艺技术先进、科技含量高、疗效显著、安全性好等特点,水蛭和地龙的独特组方使越来越多的学者关注到了它在治脑出血中的应用前景,但就病例选择、用药时间、最适剂量,安全性和有效性等方面目前还没有统一的认识,仍需要大规模、多中心的临床随机对照试验,以使疏血通能够更加合理、有效、安全地应用于脑出血的治疗,改善患者的预后,找出一种提高脑出血的临床治愈率、降低致残率的中西医结合治疗方法。

[1] Keep RF,Xi G,Hua Y,et a l.The deleterious o r beneficial effects of different agen ts in intracerebral hemorrhage think big think small or hematom a size important[J].Stroke,2005,36(7):1594-1596.

[2] 郑国庆,黄汉津,王小同,等.脑出血后凝血酶的作用与抗凝血酶治疗[J].国外医学:脑血管疾病分册,2005,13(3):199-202.

[3] Nakamu ra T,Xi G,Park JW,eta l.H olo-transferrin and th rombin can interact to causebrain damage[J].Stroke,2005,36(2):348-352.

[4] 陈华友,黄静,蒋芝君,等.抗凝良药水蛭素的研究进展[J].生物学通报,2003,38(3):3-5.

[5] Ya H,Richard F.Behavioral testsafter intracereb ral hemo rrhage in the rat[J].Stroke,2002,33(1):2478-2484.

[6] Guan JX,Sun SG,Cao XB,eta l.Effect of th rom bin on blood brain barrier permeability and itsmechanism[J].Chin Med J,2004,117:1677-1681.

[7] 刘力昌,李妍怡.活血化瘀在脑出血急性期的应用现状及前景[J].临床荟萃,2006,21(3):223-224.

[8] 何春艳,孟志勇.脑出血后血肿周边继发性损伤的研究[J].医学综述,2008,14(8):1218-1220.

[9] 樊襞,周仲瑛,金妙文.活血化瘀法治疗脑出血急性期的临床与实验研究进展[J].中国中医急症,1997,6(3):129.

[10] 金晓滢,金晨宇,单建贞,等.疏血通注射液治疗外伤性颅内血肿的临床观察[J].中国中药杂志,2008,33(4):445-446.

[11] 黄小峰,周德生.活血化瘀法治疗脑出血急性期研究进展[J].中国中医急症,2007,16(10):1250-1251.

[12] 张颖,冯加纯,吴江,等.水蛭素对大鼠实验性脑出血急性期保护作用的研究[J].中国中药杂志,2006,31(1):69-72.

[13] 滕伟禹,刘宏丽,田力,等.大鼠实验性脑出血后血脑屏障通透性与水通道蛋白4的关系及水蛭素的作用研究[J].中国老年病学杂志,2006,26(6):813-815.

[14] 周中和.出血性脑损伤细胞凋亡机制研究[J].国外医学:神经病学神经外科分册,2001,28(4):250.

[15] 吴碧华,江承平.疏血通对凝血酶诱导培养的星形胶质细胞损伤的保护作用[J].国际神经病学神经外科学杂志,2006,33(1):13-16.

[16] 宋林,姜亚平.疏血通对大鼠脑出血后脑水肿的影响[J].卒中与神经疾病,2004,11(6):342-344.

[17] 李莉芳,金庆文.疏血通注射治疗原发性脑出血的临床研究[J].吉林中医药,2008,28(5):335.

[18] 张嘉锋,郭峰.早期应用疏血通对急性脑出血的治疗作用[J].临床荟萃,2006,21(23):1736-1737.

[19] 李秋荣,王美莲.疏血通注射液治疗急性脑出血96例临床观察[J].社区杂志,2006,4:39-40.

[20] 杨晓武,刘伟民.疏血通注射液治疗急性脑出血65例[J].贵州医药,2007,31(8):709-710.

[21] Lee KR,Betz AL,Keep RF,etal.Intracerebral infusion of th rombin as a cause of brain edem a[J].JNeurosu rg,1995,83:1045-1050.

[22] Butcher KS,Baird T,M acg regor L,etal.Perihem atomaledem a in p rim ary intrace rebralhemorrhage is splasma derived[J].Stroke,2004,35(8):1879-1855.

[23] 李文浩.脑出血早期应用活血化瘀药的探讨[J].中国中医基础医学杂志,2003,9(5):58-59.

[24] 程方敏,周凤平.疏血通注射液治疗原发性脑出血的临床研究[J].国外医学:脑血管疾病分册,2005,10:745-746.

[25] Fu jii Y,Takeu chi S,Sasaki O,et al.Multivariate analy sis of predic-tors of hematoma enlargemen t in spontaneous intracereb ral hemorrhage[J].Stroke,1998,29:1160.

[26] 吴刚,程方敏.尿激酶血肿内灌注联合静脉应用疏血通治疗高血压脑出血40例[J].滨州医学院学报,2004,27(4):271-272.