冠心病与炎症反应

官春梅,王默然

冠心病(CHD)的病变特征是血管内皮功能失调后,血液中脂质在动脉内膜沉积,引起内膜灶性纤维性增厚及其深部成分的坏死、崩解,形成粥样物,但在发展成为CHD的病人中,只有1/2的人表现为血脂增高[1]。因此,Ross提出动脉粥样硬化(AS)是一种炎症性疾病[2]。大量研究[3-6]证实了这种假设,冠状动脉局部或全身的炎症反应在AS的发生、发展过程及其所致的并发症中起着重要作用,炎症反应的激活可能是导致AS斑块不稳定的主要因素。

1 冠心病发病机制与炎症反应

CHD的发生发展包括三个相互联系的病理生理过程:冠状动脉粥样硬化形成、斑块破裂和冠状动脉痉挛。炎症在这三个病理过程中均可能发挥重要作用。

炎症反应通过下列途径参与斑块的形成[7]:血管内皮损伤后白细胞聚集于损伤部位;损伤持续存在或加剧激活免疫反应,血管内皮细胞表达黏附分子并与白细胞结合,选择素介导白细胞在血管内皮细胞层的滚动和相互作用,整合素使白细胞与血管内皮结合更紧密;炎性细胞因子引导黏附的白细胞向血管内迁移,促进内膜层巨噬细胞增殖,并促使巨噬细胞的清道夫受体表达增强,导致产生更多巨噬细胞吞噬经修饰或氧化的脂蛋白颗粒,即泡沫细胞,粥样斑块初步形成。

炎症反应在促进斑块破裂中发挥重要作用。在炎症反应中发挥中心作用的白介素(IL)-18,介导炎症反应的过程中,不但加速动脉粥样硬化的进展,而且促使动脉粥样硬化斑块变得不稳定,使斑块更容易破裂[8],但有关IL-18及其与其他细胞因子的相互关系以及在CHD发生发展中的具体作用,目前仍不清楚;另外,研究表明,IL-6通过激活巨噬细胞加速了脂质的沉积、促进单核细胞进入血管内皮下参与斑块的形成,并可刺激斑块中平滑肌细胞的增殖从而导致斑块破裂[9]。

炎症反应在冠状动脉痉挛中可能也发挥重要作用。Takagi等[10]对常规疗法不敏感的冠状动脉痉挛患者采用糖皮质激素取得良好效果,他们认为冠状动脉痉挛的病理过程与支气管哮喘有相似之处:冠状动脉痉挛可能是由局部炎症引起动脉的高反应性诱发的,近年来,越来越多学者认为炎症可能参与了冠状动脉痉挛的发生[11,12]。

2 冠心病与炎症标志物

越来越多的证据证实,CHD患者缺血事件的发生常与炎症标志物变化(如浓度的增加及反应强烈程度等)相伴随,因此,炎症标志物在CHD的诊断、危险分层、治疗及预后预测中有一定的临床意义。

2.1 C-反应蛋白(CRP) 在炎症因子的研究过程中,CRP备受关注。一系列临床资料显示高敏CRP(hsCRP)可以作为预测冠心病事件的独立因子[13]。CRP与动脉粥样硬化的这种关系使人们开始把生物标志和动脉粥样硬化联系在一起。目前认为,CRP对促进动脉粥样硬化和ECs的炎症反应具有直接的影响[14]。一定浓度的人类重组CRP对内皮功能产生明显的影响,可以预测血管性疾病。例如,CRP能明显下调内皮合成NO,使NO释放减少,同时,CRP能刺激内皮释放内皮素-1(ET-1)和IL-6、上调黏附分子、促使MCP-1分泌以便巨噬细胞吞噬低密度脂蛋白(LDL)[15]。近年来,CRP被证实能促进ECs凋亡,抑制血管生成,增强CD14诱导活化ECs。另外,CRP还能明显增强转录因子-κB(NF-κB)的活性,促进大量前炎症因子的转录。CRP除了能促进ECs的活化,还能抑制骨髓内皮母细胞的活性和分化,内皮母细胞在出生后的新血管形成时扮演着重要的角色。CRP抑制内皮母细胞的作用是CRP加重慢性缺血的重要原因之一。CPR通过与ECs相互作用,改变ECs的表型,导致血管损伤、斑块破裂、冠脉血栓形成,因此,CRP不仅仅是动脉粥样硬化、冠心病事件炎症标志,而且也是这些疾病的中间介质。

CRP的致炎作用除了通过内皮以外,还可以通过血管平滑肌细胞。大量的实验室证据和临床资料表明,一定浓度的CRP能直接上调血管平滑肌1型受体,刺激血管平滑肌的迁移、增殖,新内膜的形成和活性氧ROS的产生,预测心血管事件[16]。但是,CRP对动脉粥样硬化的作用同时也受到其他危险因素和治疗方法的影响,例如高血糖能增强CRP对ECs的活化作用[17],在PRIME的一项研究中发现,消除IL-6的影响,CRP与冠心病危险性的相关性明显下降[18]。

2.2 白介素-18 白介素IL-18是近几年发现的一种致炎细胞因子,可由多种细胞产生,尤其是T细胞、巨噬细胞。其可诱导产生干扰素,通过激活单核细胞、巨噬细胞、淋巴细胞和内皮细胞而促发炎性反应,并在Th1免疫应答中起重要作用[19,20]。动物实验证实IL-18可影响到动脉粥样斑块的发生、发展,在动脉粥样斑块中可检测到IL-18的高度表达,且其表达的程度与斑块的不稳定性相关[21]。IL-18刺激单核细胞、间质细胞产生肿瘤坏死因子、粒-巨噬细胞集落因子等,调节单核/巨噬细胞表达基质金属蛋白酶,基质金属蛋白酶被致敏肥大细胞分泌的中性蛋白酶激活后可降解细胞外基质,影响斑块的稳定性[19,20]。Stefn通过对1 229例稳定型和不稳定型心绞痛患者进行了为期3年的研究结果表明,IL-18是一种炎症和坏死的标志物,是心血管疾病的一种危险因素,IL-18的浓度与心血管事件的发生呈明显的正相关关系,在不稳定型心绞痛患者中,IL-18的浓度越高,发生心血管事件的概率越高[22]。M allat等[23]研究发现,人类动脉粥样不稳定斑块中IL-18m RNA表达水平显著增高,调节局部干扰素的释放。Blankenberg等[22]在一项大规模的前瞻性研究中首次发现IL-18是未来发生致死性心血管事件的独立预测因子。

2.3 补体第三组分(C3) 补体C3是补体系统的核心,在补体各成分中含量最高,在功能上亦居于中心地位。它是经典途径、替代途径和外源凝集素途径激活途径的交汇,同时C3裂解片段及其结合蛋白在免疫防御、免疫调控以及免疫病理中发挥着重要作用。

补体C3激活影响动脉粥样硬化的进程。近年研究表明,炎症反应既可促进动脉粥样硬化发生,又可导致冠状动脉血栓形成甚至闭塞,补体C3激活可引起炎症反应,肯定也会影响到动脉粥样硬化进展。研究报道补体C3与心肌梗死有关[24,25]。

补体C3激活影响损伤或坏死的心肌。研究显示补体系统在急性心肌梗死的病理生理中起重要作用,参与心肌缺血损伤和再灌注损伤[26,27],作为补体系统的核心补体C3肯定也参与其中。补体C3激活可导致细胞死亡,血动力学改变和心肌功能紊乱,促进凝血瀑布激活[28]。

2.4 sICAM与冠心病 黏附分子是一类介导细胞以及细胞外基质黏附的糖蛋白,通过致AS因素及其他致炎因子诱导产生。sICAM-1是与CHD密切相关的黏附分子之一。1992年Poston等[29]第1次证实人AS病变中的内皮细胞、平滑肌细胞和巨噬细胞表面有sICAM-1表达,其中脂质条纹表达量最大,而正常动脉内皮及斑块以外的内膜平滑肌细胞不表达或仅轻微表达。随后的研究发现,sICAM-1在单核细胞黏附并移行至血管内皮下这一过程中发挥着重要作用,而这一过程又是引起血管平滑肌细胞增生、泡沫细胞形成,最终导致AS形成的关键环节。另外,单核-巨噬细胞通过sICAM-1作用还可进一步黏附、浸润到AS斑块局部,导致AS斑块破裂。Haim等[30]对136例CHD患者进行随访(平均6.2年)发现,ICAM-1每增加100 g/L,发生冠脉事件可能性增加1.27%,ICAM-1越高,发生冠脉事件概率越大。以上均提示sICAM-1在AS的形成及发展中发挥重要作用。Ikata等[31]对168例接受冠脉造影患者进行比较研究时发现,sICAM-1水平及单核细胞数量越多者,其冠脉病变程度越重,这也证实了上述观点。

3 冠心病与抗感染治疗

3.1 他汀类药物 CARE试验[32]首次研究了他汀类药物对CRP水平的影响,结果发现普伐他汀治疗5年后,CRP比基线时降低约20%,而安慰剂组则升高或无改变,结果表明他汀类药物可能有不依赖其降脂作用的抗炎作用。而PRINCE试验[33]共收入了2 884例患者,研究了普伐他汀的降CRP作用及其时间效应,结果发现普伐他汀组比安慰剂组CRP平均下降16.9%,而且这一作用最早在治疗12周后就开始出现,同样,其抗炎作用与其降LDL作用无关。测定CRP可能为心血管病的一级预防提供另一个他汀类治疗靶标,从他汀类治疗中受益的人群可能远比目前以LDL-C值为基准的治疗的人群要多。

3.2 阿司匹林 在PHS试验中,阿司匹林组每天摄入325mg阿司匹林,心肌梗死发生率下降44%,其中基础CRP水平增高者心肌梗死发生率下降55.7%。CRP水平正常者仅为13.9%[34]。在另一项随机双盲的横断面研究中,稳定型心绞痛病人每天摄入300mg阿司匹林可使CRP下29%[35]。但是这两项研究都使用了大剂量阿司匹林,小剂量阿司匹林也许也能降低CRP水平从而降低心血管事件发生率,但相关研究仍在进行中。

4 问题与展望

CHD的发病机制有多种学说,包括脂质浸润学、血小板聚集和血栓形成学说、免疫学说、炎症学说等,人们对各个学说的研究已经非常深入,但没有从整体上把握CHD的发病机制,许多研究不能全面准确反映CHD的发生发展;另外,从Croce等[36]观点看出,CHD机制中不同的病理生理过程不是互相独立的,而是紧密联系的,故我们在研究发病机制中不应把它们孤立,要把它们联系起来,把握其整体性。

在机制研究中把握CHD的整体性,在CHD的治疗中也不能忽略。目前,CHD的药物治疗大多针对CHD某个病理生理过程的某个环节,效果不理想。CHD不同的病理生理过程是密切联系的,因此,通过对这些联系的发现,寻找新的能同时阻断不同病理过程的药物靶点,对提高CHD的药物治疗疗效将有十分重要的意义。

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