乳腺癌新辅助化疗疗效评价方法研究进展

胡 聂，梁庆模

（南华大学附属南华医院乳腺甲状腺外科，湖南衡阳 421001）

乳腺癌的新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NAC）目前已成为局部晚期乳腺癌的标准治疗，2007年NCCN指南推荐Ⅱ、Ⅲ期乳腺癌可考虑行新辅助化疗，但对于新辅助化疗疗效评价一直缺乏较为及时、准确、有效的方法。如何评价新辅助化疗的疗效，是目前临床研究的重要课题。近年来，进行了大量的临床研究与实践，笔者综述各种评价方法如下：

1 临床触诊

临床触诊是最简单、常用的方法，它通过比较新辅助化疗前后肿瘤的大小来判断疗效。因受施诊医师临床经验等主观因素影响，易致疗效评估出现偏差，且对较深病灶不易估计，存在不能准确评估疗效之弊。另外，化疗后，肿瘤细胞变性、坏死，肉芽形成，或瘤床区纤维组织增生、胶原化，由瘫痕组织替代，在这种情况下，临床检查可触及肿块，但镜下可能无肿瘤灶存在，存在临床低估可能。

2 影像学检测

2.1 钼靶X线检测

在不同的研究中，乳腺X线检查对NAC评价有不同的准确性。有研究显示，乳腺X线检查对NAC后肿块大小评价的准确度达70.0%[1]。滕妍等[2]研究，全数字化乳腺X线摄影可清晰显示乳腺癌病灶，对乳腺癌新辅助化疗疗效评价具有一定的临床价值。在Sperber等[3]的研究中，NAC后乳腺X线检查对残余肿瘤边界的测量与病理符合率仅达52.8%。Sperber等[3]认为肿瘤化疗后的纤维化是影响X线检查准确性的重要原因，他们还指出NAC后病变有时只是部分消失，X线检查不能准确反映该变化。近年来，计算机辅助诊断技术的应用使普通乳腺钼靶片所包含的某些解剖、生理、病理信息显示得更加清晰，有助于提高钼靶X线检测的准确性。

2.2 超声检测

超声对NAC的基本评价方式是测量化疗后肿块体积的变化。有研究通过对患者化疗前、后进行超声检查，测量肿块大小，并与病理做对照，显示超声检查的敏感度达到87%，而对＞7 mm的肿瘤其检测敏感度达到100%[4]。多普勒超声除了可以观测肿瘤体积的变化，还可以对化疗后血管变化进行评价。有研究显示，通过观察血流信号、Vmax、PI及RI在乳腺癌患者NAC前后的变化，可对其化疗效果进行分级，发现多普勒超声对预测pCR的敏感度达到85%[5]。此外，Kuo等[6]通过能量多普勒超声(power Dopple sonography)对NAC进行早期评价，认为对局部进展型乳腺癌患者进行NAC后，血管指数(vascularity index，Ⅵ)是一项临床监测血管变化的有效指标，它在化疗后1个月内即出现变化。局部进展型乳腺癌患者化疗1个月内缓解组及进展组间Ⅵ的变化具有显著性，Ⅵ＞5%，并且Ⅵ峰值(peakⅥ)＞10%，是化疗有效的潜在指标，而在此期间通过普通超声对肿瘤体积进行测量却未显示显著差异。刘艳丽等[7]研究提出能量多普勒超声测定的彩色像素密度与病理测定的微血管密度相关性好，可应用此技术观察乳癌治疗前后血流多少的变化，间接判断乳癌放疗、化疗及激素治疗疗效，指导临床更有效地判定、调整治疗方案。超声造影技术是近年来兴起的一种评价微循环血流灌注的新方法，能实时反映造影剂在肿瘤病灶内的动态分布过程，有助于观察乳癌治疗前后血流多少的变化。

2.3 PET/CT检测

PET/CT以分子水平的代谢变化为显像机制，通过探测肿瘤局部显像剂（18F-FDP）浓聚的多少反映恶性肿瘤细胞摄取外源性葡萄糖的能力，从而来判断肿瘤的良恶性及生物学行为。功能的变化早于形态，而PET/CT检查可以对乳腺癌NAC前、后的功能改变进行观察，因此可以早期评估化疗药疗效[8]。有文献报道，PET/CT对新辅助化疗疗效准确率为89%～95%，对淋巴结的阳性和阴性预测值分别为90.9%和73.9%[9]，具有较高诊断价值，但PET/CT检查价格昂贵且有一定的放射性，而且在基础摄取量较低的患者 (SUV＜2.5)，PET/CT对其疗效判断受到限制，可能过低评价肿瘤对NAC的反应[10]。王成刚等[11]研究发现，PET/CT血流灌注和代谢成像技术能够客观反映肿瘤区域血流灌注和血管生成状态，并能够从分子水平反映肿瘤的代谢特点，可作为一种无创的、可重复实施的在新辅助化疗早期定量评价乳腺癌化疗敏感性和疗效的有效检测方法。

2.4 乳腺MRI检查

乳腺MRI检查具有多种序列，可对乳腺各部位进行多参数、多平面成像，可从多个角度对乳腺癌NAC疗效进行评价。

动态增强MRI对乳腺癌NAC疗效的评价一般结合普通T1WI和T2WI，可以通过显示化疗前、后肿块大小的变化对其进行评价，也可通过测量化疗后肿块的大小确定其边界。Akazawa等[12]对38例乳腺癌患者化疗后行乳腺MRI检查，并与手术后病理对照，结果显示MRI测量所得化疗后肿块长径及短径值与病理结果相差小于2 cm的病例符合率分别为94.7%及92.1%。

磁共振扩散加权成像（DWI）可通过化疗前，后信号改变对NAC疗效进行评估。此外，可根据肿瘤表观扩散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)的变化判断肿瘤细胞的活性。赵林等[13]通过对行NAC的乳腺癌患者在化疗前、后测量ADC值，结果与病理对照，预测化疗有效的敏感度为86.4%，特异度为80.0%，初始ADC值可能是预测化疗疗效的指标。武春雪等[14]研究认为，最小ADC值法比平均ADC值法能更早期评估进展期乳腺癌NAC的疗效。

氢质子磁共振波谱(1HMRS)成像主要通过病变区胆碱化合物浓度(tCho)的变化对NAC进行评价。汪晓红等[15]研究1HMRS可用于乳腺癌的诊断，并可在乳腺癌新辅助化疗早期通过Cho的变化，评价、预测新辅助化疗疗效，提供早期判断疗效的有价值信息，其敏感性和特异性分别为75.9%和83.0%。

3 肿瘤标志物检测

肿瘤标志物 ER、PR、HER-2、Ki-67、P53 等 5 种标志物是目前国内外预测新辅助化疗疗效的研究热点，其表达与新辅助化疗疗效之间的相关性一直存在争论。

新辅助化疗是否影响雌孕激素受体表达目前尚存有争议。赵玉斌等[16]的研究结果显示新辅助化疗前后雌、孕激素表达水平没有显著改变（P＞0.05）。包刚等[17]的研究显示新辅助化疗能使部分乳腺癌组织中的ER受体阳性表达增高（P＜0.05），对 PR 的表达无影响（P＞0.05）。 尹洪芳等[18]认为新辅助化疗后，乳腺癌组织的PR表达显著降低，而ER的表达保持稳定。Berry等[19]研究了6 644例有淋巴结转移的乳腺癌患者，ER阴性和ER阳性乳腺癌患者接受新辅助化疗后的疗效差异有统计学意义，ER阴性较ER阳性乳腺癌患者接受化疗获益更多。

原癌基因HER-2/neu(C-erbB2)是人类表皮生长因子受体家族的第2个成员。研究表明，HER-2过表达可导致乳腺上皮细胞的恶性转化，增加肿瘤细胞的侵袭性，并对某些化疗药物耐药。因此，检测C-erbB2的表达已经成为乳腺癌特异性治疗的靶分子之一，为乳腺癌的治疗提供了广阔的前景[20]。研究表明，HER-2/neu基因扩增可阻断某些化疗诱导的细胞调亡[21]。Gregory等[22]在新辅助化疗与辅助化疗的对比实验中证实，HER-2/neu与化疗缓解显著相关，HER-2/neu过度表达的患者缓解率低，HER-2/neu阴性新辅助化疗组无瘤生存率显著高于过度表达组(P＜0.05)。朱强等[23]研究，在乳腺浸润性导管癌使用ET方案新辅助化疗中，c-erbB2阳性表达者的有效率能达到阴性者的10倍。亦有研究提示新辅助化疗并不能改变HER-2/neu基因的增殖状况[24]。

Ki-67作为细胞核增殖抗原，一些观点认为其是反映细胞增殖活性的重要指标，但其对化疗疗效的评价各家报道不一。屈明等[25]认为 Ki-67表达情况与化疗效果密切相关，Ki-67阳性表达的化疗有效率为80%，明显高于阴性表达者(48%)，化疗对增殖活跃的乳腺癌细胞杀伤力更强、效果更好。钦传辉等[26]研究认为Ki-67可作为乳腺癌化疗敏感性的指标，预测NAC的病理学缓解率，为患者个体化治疗提供依据及为判断预后有重要的意义。Miyoshi等[27]对78例患者给予4个周期的多西紫杉醇的新辅助化疗方案后，对照研究了化疗疗效与肿瘤生物因子及病理参数的关系，pCR率的高低与是否绝经、淋巴结转移及ER、PR、C-erbB2、Ki-67的表达均无关，仅与核的级别有关，核的级别低者较级别高者pCR率更高。

已发表的关于p53在新辅助化疗中的作用研究结果具有争议。凡庆东等[28]对57例乳腺癌患者TE方案的新辅助化疗研究发现，p53表达阳性组化疗有效率为59.1%，p53表达阴性化疗有效率为82.9%，有显著性差异(P＜0.05)，推测p53表达状态是独立的疗效判断因子。Faneyte等[29]则报道，新辅助化疗前后p53状态无显著变化。

4 病理学检查

病理学检查作为评价化疗后肿瘤反应的“金标准”，诊断准确性强，但须在新辅助化疗结束及手术后进行，获得疗效结论较晚，不能及时了解化疗药物敏感性，难以适时调整化疗方案，容易错失调整方案最佳时机。白玲等[30]指出NAC后多点穿刺活检，能够反映肿瘤细胞的病理变化及评估残存肿瘤细胞的数量，及时调整化疗方案，可达到新辅助化疗的目的。郑闪等[31]指出按照Miller and Payne（MP）分级系统的标准规范进行取材、制片和按该系统组织学疗效评价标准进行分级评价，用于肿瘤化疗后的组织学疗效评价，与预后相关。病理组织学评价存在的问题是，国内仍沿用放、化疗后的病理形态学改变评价标准，除病理CR易于判定外，尚无与临床评价疗效相对应的标准，新辅助化疗后统一的病理组织学评价标准有待解决。Ogston等[32]通过对化疗前、后病理切片进行对比，根据肿瘤细胞消退情况，将病理学反应性分为5级，G1：肿瘤细胞化疗前后无变化；G2：化疗后肿瘤细胞密度减少小于 1/3；G3： 化疗后肿瘤细胞减少在 1/3～2/3范围内；G4：化疗后肿瘤细胞减少在2/3以上；G5：肿瘤完全消失，镜下未见浸润癌及原位癌残留。

综上所述，各种检查方法各有优势，也有不足。临床触诊简单常用，但影响因素多，准确性不高，钼靶X线的准确率为50%～70%，对致密型乳腺癌病变的反映不准确，超声、MRI等影像学检测的应用，大大提高了对肿瘤大小测定的准确率，但在肿瘤化疗过程中，功能与代谢的改变早于形态的变化，且化疗后存在肿瘤细胞变性、坏死，肉芽形成，或瘤床区纤维组织增生、胶原化，由瘢痕组织替代，这种情况下，临床检查可触及肿块，影像学检查也可显示病灶，但镜下可能无肿瘤灶存在，以上因素可能造成临床疗效被低估。肿瘤标志物的研究取得了可喜的成果，但对疗效的评价结果不一，值得深入研究。

随着乳腺癌新辅助化疗的深入发展，临床需要一种简单、准确、及时的疗效评价方法，笔者认为可以从以下几方面入手：①影像学检查间的相互配合可提高对病灶大小判断的准确性；②通过对病灶血管生长及代谢的变化来掌握肿瘤功能及代谢的变化，及时调整化疗方案，提高疗效；③大样本病例的分子生物标志物的研究取得可信的结论，用于指导治疗方案的选择。

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