Kupffer细胞在非酒精性脂肪性肝病形成中的作用

徐 柯 洪振丰 福建中医学院（350108）

Kupffer细胞在非酒精性脂肪性肝病形成中的作用

徐 柯 洪振丰 福建中医学院（350108）

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是常见的肝脏疾病，也是高发病，其本质是肝实质细胞损伤，可能进一步发展成为肝纤维化、肝硬化；Kupffer细胞（Kupffer cells，KC）是定居于肝窦区的单核-巨噬细胞，在NAFLD形成机制中，其主要作用是调整肝内炎症和免疫的平衡状态，影响肝内组织细胞的生理、病理状态的改变。

Kupffer细胞；非酒精性脂肪性肝病；NAFLD；中医肝病学

Kupffer细胞是定居于肝内的单核-巨噬细胞，占人体内所有组织吞噬细胞的80%～90%，占肝内所有静息细胞的10%左右，主要分布于肝窦区。KC能够在窦实质和脉管腔隙间迁移，在两者间建立联系。在异常情况下，激活的KC可通过产生细胞因子、炎症介质等对多种肝损伤起重要作用。过去对其在酒精性脂肪性肝病（AFLD）形成中所起的作用研究较多，近年来人们对KC在NAFLD形成机制中所起作用的研究升温，值得作一综述。

1 肠壁通透性增加导致的KC激活

超过一定程度的酒精摄入可能增加肠壁通透性，进而增加肠道常驻革兰阴性菌进入肝门脉系统的几率，其细胞壁成分脂多糖（LPS）通过诱导KC合成释放ROS和炎性细胞因子，从而引发肝细胞脂肪变和肝组织坏死性炎症；而一切能够引起严重肠壁通透性改变和肠壁炎症的因素，甚至增加果糖摄入，就足以改变肠壁通透性，从而引起肝内LPS增多[1]。可见高脂饮食同样可以使肠壁通透性增加，并通过与AFLD相同的肝外诱因引发NAFLD。

TLR-4介导的炎症信号通路和细胞内活性氧基团ROS肝损伤作用。KC通过表面Toll-like受体-4（TLR-4）结合LPS并激活细胞内炎症信号通路。Kendrick S等[2]的研究发现提示，依赖MyD88的信号通路激活可能是NAFLD发生进展的重要因素。肝内其它表达TLR-4的细胞却不能识别LPS并激活此信号通路。这种配体特异结合机制目前还不得而知，却正是和NAFLD相关的一个重要问题。

LPS可导致KC内ROS生成释放增加，KC是ROS的主要来源，目前公认后者的增加能促使KC释放前炎症转录因子NFκB和TNFα，进而损伤肝细胞。ROS的这种细胞毒作用能抑制小颗粒有机物所诱发的天然免疫反应；同时ROS又对细胞内信号级联传递起协同放大作用（当然也包括炎性等有害信号）。因此，ROS对KC功能的影响体现在多个层面，其在炎症信号网络中的具体作用机制，还需对其更多的总体认识。

2 脂类在肝内的堆积激活KC

脂肪酸对KC的激活作用与LPS类似。高脂饮食所诱发的肝内脂肪堆积与炎症发生密切相关，且这种相关性表现，甚至在肥胖症和胰岛素抵抗发生之前[3]。有研究发现，KC表面TLR介导的对脂肪酸的识别和胞内信号传递，是炎性改变和天然免疫反应发生机制中重要的脂质调节途径[4]。

此外，代谢性核受体是将脂类代谢异常和M2型KC（亦称为替代方式激活的巨噬细胞）激活相联系起来的重要因素：脂肪酸能够通过调控细胞内各种代谢性核受体的水平，间接激活KC（替代方式激活）。Odegaard JI等[5]的研究发现NAFLD时，肝内脂肪酸代谢异常将影响PPARδ的生理作用，可能引起肝细胞脂肪变性，但其机制尚不很清楚。

除脂肪酸外，实验显示胆固醇本身可能直接影响KC的功能[6]。该实验中观察到泡沫状的KC，可能是KC吞噬过量胆固醇后的形态学表现。这表明对过量脂蛋白的清除可能直接诱导早期的KC炎症应答。其可贵之处在于：对其可能性的论证将挑战目前流行的“二次打击”假说。

3 其它

KC通过表达表面附着分子，募集一些肝外细胞，包括中性粒细胞、NKT、NK细胞和外周血单细胞源性的巨噬细胞驻留在肝组织内；加工抗原并向T细胞呈递，引发细胞毒性作用，同时启动适应性免疫反应。KC解耦联蛋白2（UCP2）的表达和活性受脂联素（adiponectin）调控，在NAFLD时起到肝保护作用[7]，说明UCP2的上/下调在NAFLD中可能是改变维持前炎症和抗炎症之间平衡状态的重要途径之一。

4 总结

如上所述，Kupffer在NAFLD形成中主要通过：①LPS或脂肪酸通过依赖TLR-4的炎症信号通路激活KC；②KC病理状态下的激活，可改变细胞因子网络的平衡，最终结果向肝组织炎症发生方向发展；③在这些细胞因子中，一些分子能够改变肝组织免疫主要是天然免疫的平衡状态，进一步诱发肝组织细胞的免疫损伤。

因此，作为一种肝内单核-巨噬细胞，KC主要有影响肝内炎症及免疫平衡的作用，且随着对其生物学作用的认识加深，KC对NAFLD形成的作用也“变得”愈发重要，是NAFLD治疗策略中较好的靶细胞。

[1] Bardella MT,Valenti L,Pagliari C, et al. Searching for coeliac disease in patients with non-alcoholic fatty liver disease[J].Dig Liver Dis,200 4,36:333-336.

[2] Kendrick S,Leathart JB,Henderson E, et al.A ‘loss-of-function’ mutation inT IRAP, the gene encoding the Toll-like receptor adapter moleculeMal protec ts against fibrosis in NAFLD but not ALD[J].Hepatology,2008,48:334A.

[3] Samuel VT,Liu ZX,Wang A,et al. Inhibition of protein kinase Cepsilo n prevents hepatic insulin resistance in nonalcoholic fatty liver diseas e[J].J Clin Invest,2007,117:739-745.

[4] Lee JY,Hwang DH.The modulation of inflammatory gene expression by l ipids:mediation through Toll-like receptors[J].Mol Cells,2006,21:174–185.

[5] Odegaard JI,Ricardo-Gonzalez RR,Goforth MH,et al. Macrophage-speci fic PPARgamma controls alternative activation and improves insulin r esistance[J]. Nature,2007,447:1116–1120.

[6] Wouters K,van Gorp PJ,Bieghs V,et al. Dietary cholesterol,rather than liver steatosis,leads to hepatic inflammation in hyperlipidemic mouse models of nonalcoholic steatohepatitis[J].Hepatology,2008,48:474–486.

[7] Zhou M,Xu A,Tam PK,et al. Mitochondrial dysfunction contributes to the increased vulnerabilities of adiponectin knockout mice to liver i njury[J].Hepatology,2008,48:1087-1096.

10.3969/j.issn.1672-2779.2010.09.039

1672-2779（2010）-09-0057-01

2010-03-23）