心力衰竭的机制及临床诊治研究进展

冯慧远

①济南军区总医院重症医学科 山东 济南 250031

心力衰竭(心衰)是一种复杂的临床综合征，是各种心脏结构或功能疾病损伤心室充盈或射血的结果，主要表现为呼吸困难和乏力，具有愈后差、病死率高的特点，而心衰是大多数心血管疾病的最终归宿，也是最主要的死亡原因[1]。

Framingham研究显示，在45～94岁年龄段，年龄每增加10岁，心衰的发病率约翻一番[2]。根据我国心衰病因谱显示，高血压病、冠心病与风心病是心衰的主要发病原因。而目前二者的发病率均呈逐年增加趋势，这一点与我国目前步入老龄化社会与人民生活水平提高，膳食结构改变是密不可分的。因此，可以预计，我国的心衰发病率会呈明显上升趋势，人群中心衰患者的人数会不断扩大，从而对我国心血管和老年病防治领域构成了新的更加严峻的挑战[3]。如何进一步降低心衰的发病率和死亡率，改善心衰患者的生存质量，已经摆在我国医务工作者的面前，成为我们工作的目标。

1 心衰的分子机制研究进展

近年关于心衰发病机制的研究在分子生物学方面有了更进一步认识。[4]从分子生物角度研究认为心衰的本质是心肌组织细胞中某些相关基因表达与调控异常而引起的超负荷心肌病。

1.1 机械-神经内分泌机制

心肌的机械牵拉刺激被认为是导致心肌肥厚的主要触发机制之一[5]。心肌细胞本身具有对机械刺激的感受机制，并可以耦联机械刺激进而通过细胞内信号途径而诱导心肌肥厚。研究发现，在心脏对机械牵拉刺激的应激反应中整合素发挥重要作用。神经内分泌激活在心衰发生和发展过程中发挥着重要作用，交感神经系统的激活被认为是心衰过程中重要的病理生理因素。肾素-血管紧张素系统在心衰的发生和发展中具有重要作用。

1.2 氧化应激反应

在衰竭的心肌细胞中活性氧簇(ROS)，如过氧化物、过氧化氢等的产生增加[6]。ROS的过度产生可导致DNA和线粒体的损伤，以及促凋亡信号激酶的激活进而导致心肌细胞凋亡。心衰过程中ROS产物还会导致内皮源性一氧化氮(NO)的丢失．导致大量的毒性过亚磷酸盐的形成并导致外周血管功能和冠脉灌注受损。

1.3 细胞凋亡

心衰被认为是与凋亡或程序性细胞死亡导致心肌细胞不可逆的丢失有关[7]。与急性缺血再灌注相比，心衰的心肌细胞凋亡的特点是维持在非常低的水平并持续数周甚至数年。越来越多的证据表明通过细胞凋亡导致的心肌细胞持续丢失，即使是低水平的丢失，都能引起心脏的功能失调，最终导致心衰。

2 药物治疗概况

2.1 利尿剂

NYHA心功能Ⅱ级以下患者一般不需长期应用[8]。有显著的体液潴留或肾功能损伤时宜选用襻利尿剂，而噻嗪类仅适用于轻度体液潴留，肾功能正常的心衰患者。利尿剂用量不当有可能改变其他治疗心衰药物的疗效和不良反应。利尿剂无效时应联用或加用扩血管药物。慢性心衰患者常因心衰恶化，终末器官灌注不足而出现低血压、氮质血症，患者仍有体液储留，应继续利尿，并短期使用能增加肾灌注量的药物。

2.2 阻断肾素-血管紧张素系统药物

对血管神经性水肿、无尿性肾衰、妊娠妇女禁用，对肾动脉狭窄、血肌酐水平升高、高血钾症、低血压者慎用。遵守16字用药方针，即“从小量起，不断递增，严密监测，长期维持”。从小量起始，逐渐递增，直至达到目标剂量，同时要个体化。

2.3 β-受体阻滞剂

当心功能稍有降低时就开始用，短期内可使心功能恢复，达到正常水平[9]。稳定状态下使用，即近期不需静脉使用正性肌力药，没有或仅有少量液体潴留除外禁忌证。不需等待ACEI增至大剂量，二药合用能更大程度地改善症状和降低死亡率。从小剂量始用，谨慎递增至推荐靶剂量。定时监测β-受体阻滞的“三负”作用。在用药前和用药中，注意监测心功能、体重、心率、水钠潴留等，避免β-受体阻滞剂骤减骤停，告知病人不要擅自轻易撤药、减量，保证维持长期治疗。β-受体阻滞剂只适用于慢性心衰的长期治疗，绝不能作为抢救治疗用于急性失代偿心力衰竭、难治性心衰。β-受体阻滞剂和ACEI从不同角度阻滞心衰时过度激活的神经体液系统，二药合用，有很好的协同作用。

2.4 强心药

目前临床应用的强心药主要是洋地黄类和磷酸二酯酶类抑制剂。洋地黄类强心药(洋地黄毒苷、地高辛、甲地高辛)长期以来一直广泛应用于心力衰竭的治疗，但临床对其评价不一。20世纪70年代以来屡有报道称地高辛与安慰剂相比并无更优疗效(可能与其适应症选择不当有关)但近年来的大规模、双盲临床研究证实[10]，地高辛能缓解和消除症状，改善血流动力学，加强运动耐力，改善左室功能，提高生活质量，但不能降低远期死亡率。研究发现，神经内分泌过度激活是促使心衰进展的重要因素，洋地黄类在心衰治疗中的作用不仅在于其正性肌力作用，更重要的是它可抑制心衰时心肌内分泌的过度激活，增强副交感神经活性。在心衰合并房颤的治疗中，洋地黄的使用价值已得到公认，但在心衰并窦性心律、左室舒张功能障碍为主的心衰及右心衰竭中，洋地黄的使用价值一直存在争议。近年来国外的大规模临床研究资料证实，对窦性心律中的轻、中度心衰患者，地高辛能增加射血分数，改善左室功能，防止病情恶化，它不仅可用于心衰并窦性心律者，也可用于舒张功能不全者，更适用于心衰伴有快速心室率的心房颤动者。但在右心衰中的应用目前尚缺乏大规模的临床实验证据，资料表明，对不伴左心衰的单纯右心衰者，地高辛不能对其血流动力学产生良好影响。

3 其他非药物治疗方法

3.1 心衰的细胞疗法

目前研究较多的有骨骼肌成肌细胞和骨髓干细胞，处于动物实验和初期的临床试验阶段，问题是移植的细胞能否与心肌细胞相容和缺少间隙连接，以及移植细胞的数量及生活环境等。

3.2 心衰的基因治疗

近年来，生物搭桥开始走向临床[11]。采用病毒、裸核DNA、质粒、脂质体和细胞等作为载体，释放血管生成因子能引起心肌或肢体的血管生成，已行I～Ⅱ期临床试验，尚待进一步证实。新的研究趋势是将基因治疗与细胞治疗相结合，采用干细胞作为释放目的基因的载体 。

3.3 自体干细胞移植

目前细胞心肌成形(cellularcardi0myoplasty CCM)治疗心衰研究中的自体干细胞移植(骨骼肌成肌细胞和骨髓干细胞移植)进展迅速，前景广阔，国内外学术界研究活跃[12]。细胞移植途径包括直视下心肌内直接注射、经导管冠状动脉内注射及经导管心肌内直接注射。

3.3.1 骨骼肌成肌细胞具有强大的增殖能力、抗缺血能力，可融合成具有收缩能力的肌肉组织，同时可以作为基因治疗的优良载体．已成为以自体细胞移植进行CCM治疗的重要细胞源之一。

3.3.2 一系列动物实验有力支持了骨髓干细胞可作为CCM治疗细胞源这一观点。

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