维生素 B6与糖尿病周围神经病变关系的研究进展

张继荣 高 强 于卫刚 程 艳

(哈尔滨医科大学附属第二医院老年病科,黑龙江 哈尔滨 150086)

糖尿病神经病变是糖尿病最常见的慢性并发症之一,病变可累及中枢神经和周围神经,后者尤为常见,通常为对称性,下肢较上肢严重,病情进展缓慢,严重时影响患者的生活质量。有关糖尿病周围神经病变的发病机制,目前尚不十分清楚。因此,迄今临床上尚无安全可靠的治疗方法。维生素类是糖尿病周围神经病变最基本、最早应用的药物。本文就维生素B6在糖尿病周围神经病变发病中的作用及补充维生素B6的疗法综述如下。

1 维生素 B6的生理作用

维生素 B6有三种形式:吡哆醇,吡哆醛和吡哆胺,这三种形式通过酶可互相转换。吡哆醛及吡哆胺磷酸化后变成辅酶,磷酸吡哆醛及磷酸吡哆胺。维生素B6主要以 5-磷酸吡哆醛的形式作为转氨基反应中的辅酶,参与α-氨基酸脱羧和外消旋作用以及脂质和核酸的代谢,并且是糖原磷酸化酶的必需辅酶。已证明缺乏吡哆醛与脂肪肝、高胆固醇血症、总脂质的蓄积有关,并且维生素B6在降低人群慢性疾病危险性方面的作用已引起人们的广泛关注。

2 糖尿病周围神经病变的发病机制与维生素B6的关系

目前关于糖尿病神经病变发病机制主要有两种学说〔1〕。一是代谢学说,即由于血糖长期升高,激活了多元醇代谢途径,使细胞内山梨醇增多,山梨醇在神经细胞内蓄积,抑制肌醇摄取,导致 Na+-K+ATP酶活性下降,神经细胞水肿、坏死,神经纤维脱髓鞘,轴索变性,从而引起神经病变。同时脂质代谢异常也可引起神经病变〔2,3〕。二是血管学说,即由于长期高血糖状态导致滋养神经的血管管壁发生基底膜增厚,透明变性,血管内皮细胞增生,出现糖基化产物沉积,从而使管壁狭窄,血流量减少,导致缺血、缺氧,促进糖尿病周围神经病变的发生。糖尿病周围神经病变的发生还可能与维生素缺乏、高同型半胱氨酸水平、一氧化氮减少等有关。

2.1 微血管病变与维生素B6的关系 血管损害以微血管病变为主,而微血管病变所致的缺血缺氧是糖尿病周围神经病变的一个重要原因〔4〕。有学者〔5〕认为,缺血、缺氧性因素是糖尿病周围神经病变的始动因素:即高血糖导致缺血、缺氧,后者可引起氧化应激增强,自由基生成过多,最终使糖基化终末产物形成过多,糖基化终末产物与血管内皮细胞、单核细胞、巨噬细胞的特异性受体结合,产生细胞因子、自由基、内皮素和上高胰岛素血症和脂代谢紊乱等因素,促进了糖尿病血管病变的发生,引起周围神经组织缺血缺氧,最终导致糖尿病周围神经病变。而维生素 B6及其中间代谢物吡多胺能抑制自由基的形成,减少脂质过氧化反应及蛋白质糖基化反应,保护高糖聚集的红细胞中 Na+-K+ATP酶活性〔6〕。同时维生素 B6能保护内皮细胞形态和功能的完整性,减少低密度脂蛋白对血管的损伤作用。此外,维生素 B6的活化形式-磷酸吡多醛,可减少内皮细胞受活化血小板损伤,抑制血小板凝集与血液凝固以及减少血管内皮细胞形态上的改变,从而在一定程度上有利于减缓血管功能障碍引起的神经退行性改变。

2.2 同型半胱氨酸、一氧化氮与维生素B6的关系 已有研究表明同型半胱氨酸是糖尿病神经病变的独立危险因素〔7〕。同型半胱氨酸进入血浆后发生自身氧化,产生氧自由基使一氧化氮合酶受到抑制,减少内皮依赖性血管舒张因子产生,从而改变内皮细胞的表达。此外,同型半胱氨酸还能增加血小板的聚集功能和组织因子的活性,促进血栓的形成,引起毛细血管阻塞,使神经发生缺血性改变。多数认为同型半胱氨酸可减少一氧化氮生成,一氧化氮水平的降低使血管平滑肌舒缩功能受损,减少血管内皮的血流,导致神经纤维的缺血和损伤。Hoffman等〔8〕认为糖基化终末产物能增加内皮细胞对同型半胱氨酸损伤的敏感性,二者的协同作用参与了糖尿病血管内皮细胞的损伤,加重了神经组织的缺血缺氧。研究表明维生素B6与同型半胱氨酸水平呈负相关,糖尿病患者并发周围神经病变时多伴有其水平的降低〔9〕。此外,维生素 B6是同型半胱氨酸在体内代谢的重要辅酶,参与同型半胱氨酸转硫化途径的代谢,除了合成半胱氨酸外,还能有效降解甲基转移中不需要的过剩的同型半胱氨酸,降低血中的同型半胱氨酸水平。同时维生素B6的缺乏还影响一氧化氮递质系统。维生素B6缺乏可通过使NMDA受体功能降低,进而影响其介导的一氧化氮合酶活性,使一氧化氮合成减少〔10〕,促进糖尿病周围神经病变的发生与发展。

3 糖尿病周围神经病变患者血中维生素B6水平

在美国进行的一项研究结果表明,绝大多数并发神经病变的糖尿病患者血液测定显示维生素B6水平低于正常值。曾有研究人员把维生素 B6缺乏作为糖尿病神经病变的一个发病原因,发现糖尿病周围神经病变患者的维生素B6水平明显低于无神经病变的糖尿病患者。另外,在 2006年的一项研究中显示,部分糖尿病周围神经病变患者的实验室检查资料中维生素B1、维生素 B6含量呈低水平,且研究表明,维生素 B1、维生素B6的缺乏促进糖尿病周围神经病变的发生〔11〕。而 Straub等〔12〕在合并有或无神经病变的 2型糖尿病患者中发现维生素B6水平与神经病变之间缺乏相关性。

4 维生素B6在糖尿病周围神经病变中的疗效

近三十年来,有关应用维生素 B6治疗周围神经病变的研究有一些报道。Scott等〔13〕的研究表明,提高维生素 B6水平可改善周围神经病变的症状。Stracke等〔14〕报道用维生素B1加维生素 B6或维生素B12治疗 24例糖尿病周围神经病变的患者12 w后腓神经的传导速度明显改善,且统计表明肢体末端的感知觉也得到了改善。在一项有关 200名糖尿病周围神经病变患者的研究中,其中 100名患者随机给予维生素B650mg/d和维生素 B125 mg/d,而另 100名给予维生素 B61 mg/d和维生素 B11mg/d分别治疗 4 w。在高剂量维生素 B6/维生素 B1组中有 48.9%的受试者的严重周围神经病变症状减轻,而在1 mg治疗组中只有 11.4%的患者症状减轻〔15〕。在 Jain等〔6〕的报道中指出补充维生素 B6在防治糖尿病神经病变方面的作用是有效的,同时对维生素B6在糖尿病神经病变中的作用机制进行了详细的描述。

5 老年糖尿病人维生素B6水平问题

随着年龄的增加,老年人器官功能逐渐衰退,容易发生代谢紊乱,导致营养不良,包括维生素缺乏。已进行的研究发现,大部分老年糖尿病患者体内维生素 B6水平较低,补充维生素B6可缓解老年糖尿病患者的病情,亦能预防并发症的发生。合并周围神经病变的老年糖尿病患者血中维生素 B6水平低于无周围神经病变的老年糖尿病患者,补充维生素 B6可改善糖尿病周围神经病变患者的临床症状及神经传导速度,血维生素B6水平亦有一定程度的提高。

6 展 望

维生素 B6的缺乏可能与部分糖尿病周围神经病变的发生有关,其为糖尿病周围神经病变的发病机制做了进一步的补充,补充维生素B6对糖尿病周围神经病变患者的病情改善有效,从而为维生素B6缺乏的周围神经病变患者提供治疗价值。可见,维生素B6将有望成为改善糖尿病患者生存质量的营养制剂。随着临床研究的深入,维生素 B6治疗老年糖尿病周围神经病变患者的有效剂量和疗程有待进一步验证。

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12 Straub RH,Rokitzki L,Schumacher T,et al.Patients with type-II diabetesmellitusand neuropathy have no deficiency of vitamins A,E,betacarotene,B1,B2,B6,B12and folic acid〔J〕.Med Klin(Munich),1993;88:453-7.

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