连续性肾脏替代疗法对抗菌药物药动学的影响及其剂量调整

黄桂霞，陈文瑛，肖翔林，陈希莹

（广州医学院第一附属医院，广州市 510120）

连续性肾脏替代疗法（Continuous renal replacement therapy，CRRT）是以缓慢的血流速和（或）透析液流速，通过弥散和（或）对流进行溶质交换和水分清除的血液净化治疗方法的统称[1]。随着血液净化技术的发展，传统的间歇性血液透析（Intermittent hemodailysis，IHD）因其固有的间歇性和对血液动力学影响显著的缺陷，不能满足血液动力学不稳定危重患者的临床需要。1977年Kramer等[2]首次将连续性静脉-静脉血液滤过应用于临床，在很大程度上克服了常规间歇性血液透析的缺点，这就是目前多种连续性血液净化技术的统称：连续性肾脏替代治疗。随后衍生出多种方式，如连续性动-静脉血液滤过（Continuous arteriovenous haemofiltration，CAVH），连续性静脉-静脉血液滤过（Continuous venovenous hemofiltration，CVVH），连续性动脉-静脉血液透析（Continuous arteriovenous hemodialysis，CAVHD），连续性静脉-静脉血液透析（Continuous venovenous haemodialysis，CVVHD），连续性静脉-静脉血液透析滤过（Continuous veno-venous hemodiafiltration，CVVHDF）等。抗菌药物在治愈并挽救了许多患者生命的同时，也出现了由于其不合理应用导致的不良后果，如不良反应的增加、细菌耐药性的增长以及选用不当引起的治疗失败等，给患者健康乃至生命造成不利影响[3]。患者在接受CRRT时，会引起药物的体外清除，这有别于生理上正常的肾功能清除。CRRT选用大孔径，高通透率的滤过膜，一般分子质量＜30 ku的药物或毒物只要不与白蛋白结合，都能滤过清除。除了滤过作用，高分子合成膜尚能吸附部分药物而降低其血液浓度[4]。患者接受CRRT期间，许多药物的用量均需要根据相应因素进行调整，但其具体调整方式特别是调整的剂量大小，至今尚无统一标准。本文根据国外有关研究，总结出下列药物在CRRT中出现的药动学变化及其相应的剂量调整，为患者接受CRRT期间合理用药提供依据。

1 β-内酰胺类

1.1 亚胺培南/西司他丁、美罗培南、帕尼培南

Fish DN等[5]给6例危重患者实施CVVH或CVVHDF治疗，以高效液相色谱分析方法测定其药物浓度，滤过膜采用Multiflow60 AN69HF的0.60 m2聚丙烯腈中空纤维膜，亚胺培南在CVVH期间的系统性清除和半衰期分别为（145±18）mL·min－1和（2.7±1.3）h，而CVVHDF期间则为（178±18）mL·min－1和（2.6±1.6）h。结果发现，亚胺培南剂量为1.0 g·d－1可以使最低抑菌浓度（MIC）达到2 mg·mL－1，足以治疗大多数常见的革兰阴性菌感染，但为预防和治疗耐药病原菌则需要更高的MIC（MIC为4～8 mg·mL－1），此时亚胺培南的剂量应增加至2.0 g·d－1或以上。Cotton A等[6]通过在Pharmline、Embase和MEDLINE数据库查阅并分析后认为，当机体对亚胺培南的总清除率为89～149 mL·min－1，而西司他丁则为9～32 mL·min－1时，在CRRT治疗中使用亚胺培南/西司他丁的推荐剂量区间为500 mg q 12 h至500 mg q 6 h。

Valtonen M等[7]在6例患有急性肾功能衰竭而接受为时12 h的CVVH、CVVHDF（流速为1L·h－1）或CVVHDF（流速为2 L·h－1）的患者中研究了美罗培南的清除情况。该研究采用ADM08透析监测和AV 400S毛细血管透析膜，以腹膜透析液作为透析溶液，其主要成分为恒温37℃的13.6 mg·mL－1葡萄糖溶液，血液流速为100 mL·min－1；平均超滤液流速为0.4 L·h－1。研究证明，因肾功能衰竭而接受CVVHDF（1或2 L·h－1）的患者应该使用美罗培南的剂量为1 g bid；而对于接受CVVH的患者，美罗培南的剂量可减少至500 mg tid。

Robatel C等[8]研究了15例接受CVVHDF的患者，美罗培南剂量为500 mg tid或1000 mg bid，CVVHDF血液流速为（7.1±0.9）L·h－1，前稀释液流速为（0.5±0.3）L·h－1，逆流透析液流速（1.2±0.3）L·h－1，总过滤清除为（1.8±0.5）L·h－1。结果表明，对于接受CVVHD的患者，美罗培南750 mg tid或1500 mg bid 2种不同治疗方案均适用。

Hayakawa M等[9]认为可以根据帕尼培南（Panipenem，PAPM）的总清除率（The PAPM total clearance，PAPM CLtot）来判断如何对CRRT患者应用合理的帕尼培南和倍他米隆（PAPM/BP）治疗方案。PAPM CLtot的计算公式为：PAPM CLtot（mL·min－1）＝（1.2 CLcre+66.5）+0.86（QD+QF），其中CLcre表示肌酐清除，QD表示透析液流量，QF表示超滤液流量。在超滤速率及透析速率为1 L·h－1的情况下，根据PAPM CLtot（mL·min－1）值，笔者认为CRRT患者最适合的PAPM/BP治疗方案为PAPM CLtot＜80，0.5 g q 12 h或1 g q 15 h；80＜PAPM CLtot＜120，0.5 g q 8 h 或 1 g q 12 h；120＜PAPM CLtot＜160，0.5 g q 6 h或1 g q 8 h。

1.2 哌拉西林/他唑巴坦

Valtonen M等[10]研究指出，患者接受CVVH或CVVHDF（透析液流速为1或2 L·h－1时），哌拉西林剂量应为4 g，他唑巴坦则为0.5 g q 8 h。Robin LT等人的研究表明，对于大多数敏感菌，患者接受CRRT时哌拉西林的复方制剂剂量为哌拉西林2 g/他唑巴坦0.25 g qid可产生足够的高于MIC的血药浓度。但对于耐药菌如绿脓杆菌，应考虑增加剂量至3 g/0.375 g q 6 h。

1.3 头孢吡肟、头孢曲松、头孢呋辛、头孢他啶

Malone RS等[11]研究了12例ICU成人患者在接受CVVH或CVVHDF期间头孢吡肟的药动学情况。滤过膜为Multiflow60 AN69HF的0.60m²聚丙烯腈中空纤维膜。CVVH期间头孢吡肟清除率及其半衰期分别为（35.9±6.0）mL·min－1和（12.9±2.6）h，CVVHDF期间头孢吡肟的清除率及半衰期则为（46.8±12.4）mL·min－1和（8.6±1.4）h。结果显示，头孢吡肟剂量为2 g·d－1（2 g qd，1 g bid）就可以达到治疗常见的革兰阴性菌的有效浓度（MIC≤8 mg·mL－1）。

Kroh UF等[12]所进行的研究结果指出，头孢曲松在接受CVVH治疗的肾病患者和正常人中，其肾清除率、表观分布容积及半衰期等药动学参数值均相近，这表示患者接受CRRT治疗时没有调整剂量的需要。

Davies SP等[13]研究了头孢呋辛钠和头孢他啶在患有败血症伴急性肾功能衰竭而接受CAVHD（透析液流速为1或2 L·h－1）患者中的药动学。研究数据表明：急性肾功能衰竭伴败血症患者接受CAVHD时头孢呋辛的剂量为500～750 mg，q 12 h，头孢他啶的剂量为500 mg，q 12 h。

有研究指出，头孢他啶诱导的铜绿假单胞耐药菌株具有多重耐药性[14]，且头孢他啶的理化性质及其药动学导致其极易被CRRT清除，每6小时的给药方案只会提高药物的谷浓度从而增加肾毒性的风险。所以，对于接受CRRT的危重患者，需要提高给药剂量以达到有效的血药浓度[15]。

Mariat C等[16]对于接受CVVHDF的危重患者的研究中，当CVVHDF条件为使用0.6 m2AN69高通量膜，血液、透析液以及超滤液的流速分别为150 mL·min－1、1 L·h－1、1.5 L·h－1时，研究得出，在给予头孢他啶2 g的首次剂量后，以3 g·d－1的剂量维持，这种给药方案可使头孢他啶的血药浓度超过所有敏感病原菌MIC的4倍以上。

2 喹诺酮类

2.1 左氧氟沙星和环丙沙星

Malone RS等[17]研究结果表明，ICU患者接受CVVH或CVVHDF期间，左氧氟沙星剂量为250 mg·d－1，环丙沙星为400 mg·d－1便足以维持有效的药物浓度。

Hansen E等[18]做了这样的一个研究：研究对象是6例急性肾功能衰竭而接受CVVH的患者，使用的血液滤过膜为AN69中空纤维，血液流速和超滤液流速分别是150 mL·min－1、1.3 L·h－1。研究结果显示，对于接受CVVH患者来说，左氧氟沙星的给药方案为首剂量500 mg qd，以后继以250 mg qd，这样的给药方案使左氧氟沙星在首剂量以后可以达到足够的稳态血药浓度且不易积累。

而Wallis SC等[19]认为，对于接受CVVHDF的ICU患者，当透析液流速为1 L·h－1，预稀释滤过液流速为2 L·h－1，血液由Gambro BMM-10血泵以200 mL·min－1的速度通过Hospal AN69HF血液滤过器时，环丙沙星的剂量为600 mg·d－1可以产生对抗多种微生物的有效的血药浓度。

Davies SP等[20]在使用Hospal公司的AN69S 0.43 m2过滤膜，费森尤斯1.5%腹膜透析液的透析速率为1或2 L·h－1的条件下，研究患者接受CAVHD/CVVHD时药物剂量，得出以下结论：当环丙沙星联合万古霉素用于治疗急性肾功能衰竭患者败血症时，环丙沙星的剂量为200 mg q 8～12 h，万古霉素1 g q 48 h。

2.2 莫西沙星

Fuhrmann V等[21]经研究，认为对于接受CVVHDF的急性肾功能衰竭患者，CVVHDF的条件为血流速率9 L·h－1、稀释液灌注速率1 L·h－1及透析速率1 L·h－1，可不调整莫西沙星的剂量，仍按400 mg qd的常规方案给药。

3 氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑、两性霉素B

3.1 氟康唑

氟康唑约有80%以原型从肾脏排出，当患者肾功能不全时会发生积累，因此，对于肾功能不全患者建议减少给药剂量。Muhl E等[22]做了这样的研究：6例急性肾功能衰竭伴严重真菌感染的危重患者第1天接受CVVHD，第2天接受CVVH，CVVHD与CVVH模式均使用丙烯腈中空纤维过滤膜，血液流速90 mL·min－1，前稀释液流速 1 L·h－1。CVVHD期间，滤过液流速为1L·h－1，超滤率为（1158±90.5）mL·h－1和（1167±81.6）mL·h－1。结果显示，对于氟康唑，CVVHD具有比CVVH更强的清除能力，其清除能力甚至超过肾功能正常时对氟康唑的清除。因此，当患者接受CVVHD治疗时，对于一些致命性的真菌感染，氟康唑的推荐剂量范围为400～800 mg qd。

3.2 伊曲康唑和伏立康唑

伊曲康唑和伏立康唑的非肠道给药剂型中辅料含有环糊精，环糊精主要经肾脏代谢，为避免药物的积累，当患者肌酐清除率＜30 mL·min－1时不建议使用伊曲康唑注射液，患者肌酐清除率＜50 mL·min－1则不建议使用伏立康唑注射液。值得特别注意的是，对于接受任何一种CRRT模式的患者，均不建议使用此2种药物的非肠道给药剂型[23]。

3.3 两性霉素B脂质体复合物

Bellmann R等[24]在研究两性霉素B脂质体药动学时发现，此药的药动学特点受CVVH的影响很小，对接受CVVH的患者，予以常规剂量即可。

4 万古霉素

当CVVH的条件为：血液流速为200 mL·min－1，超滤液流速为25 mL·min－1，后稀释，PAN 06中空纤维膜，万古霉素的清除率约为250 mg，q12 h，此时，对于危重患者可采取首剂15～20 mg·kg－1，24 h后即给予维持剂量250～500 mg bid的用药方案，治疗期间需密切监测万古霉素血药浓度[25]。

万古霉素在CVVHDF模式下的清除率是所有CRRT模式中最高的，因此给药剂量也须相应增大，DelDot ME等[26]认为，当CVVHDF条件为：透析液流速2 L·h－1，滤过液流速1 L·h－1，液体总流失率2 L·h－1，血流速率200 mL·min－1，万古霉素的维持剂量应为450 mg q 12 h；如将剂量进一步提高至750 mg q12 h，则出现药物蓄积及清除不足的情况。

5 利奈唑胺

对于坏死性筋膜炎和慢性肾功能衰竭急性发作而需要接受CVVHDF的患者，使用利奈唑胺的常规剂量（600 mg bid）治疗耐万古霉素的尿路感染，Mauro LS等[27]发现此时利奈唑胺的清除率并无太大变化，无需增加给药剂量。

6 达托霉素

达托霉素的跨膜清除率的程度依赖于血液透析滤过形式、透析液及超滤比率。CRRT中超滤和透析的速率高可能会导致达托霉素的大量清除[28]。

7 氨基糖苷类

庆大霉素不在体内代谢，以原型经肾小球滤过随尿排出。危重患者接受CRRT时，针对革兰阴性菌，庆大霉素的维持剂量为2 mg·kg－1q 24～48 h，妥布霉素的维持剂量为2 mg·kg－1q 24～48 h，丁胺卡那霉素的维持剂量则为7.5 mg·kg－1q 24～48 h。

一般来说，与蛋白结合率低的药物受CRRT各种形式的清除比较大。大多数亲水性抗菌药物（如β-内酰胺类、氨基糖苷类、糖肽类）的清除率较高，而脂溶性药物（如氟喹诺酮类、唑烷酮类）由于非经肾脏排泄故受CRRT影响比较少。但是也有一些例外，如头孢曲松钠和苯唑西林，虽然是亲水性，但是主要靠胆汁排泄，所以受影响比较少。而左氧氟沙星和环丙沙星虽然脂溶性比较高，却主要经肾脏排泄。

根据CRRT特点，药物清除的程度与其透析滤过器材的表面面积、置换液的模式及超滤液和（或）透析液的流速有关，而非与药物的分子量相关。另外，一些危重患者由于生理因素的改变（如低蛋白血症、体液增多等）而导致药物在其体内的药动学特点也随之而变化[29]。

由于在CRRT状态下药物的清除率除了与药物的性质有关外，还受CRRT自身的特点影响，如透析液流速、溶质交换的形式等。所以，上述所提及的有关的药物剂量的调整都是在无残余肾功能的情况下给出的一个临床参考，除特别说明外，有关的剂量均为静脉途径给药时的剂量。

[1]何长民，张 训.肾脏替代治疗学[M].上海：上海科技教育出版社，1999：171.

[2]范连慧，吴雄飞，赵洪雯，等.CRRT在顽固性频发心衰尿毒症患者肾移植中的应用[J].第三军医大学学报，2004，26（9）：805.

[3]杨红英，谢守霞，贾孟良，等.抗菌药物临床应用调查与分析[J].中国药房，2006，17（15）：1152.

[4]叶宥文.连续肾脏替代治疗在监护病房非肾性危重患者中的应用[J].中国临床实用医学，2007，1（6）：46.

[5]Fish DN，Teitelbaum I，Abraham E.Pharmacokinetics and pharmacodynamics of imipenem during continuous renal replacement therapy in critically ill patients[J].Antimicrob Agents Chemother，2005，49（6）：2421.

[6]Cotton A，Franklin BD，Brett S，et al.Using imipenem and cilastatin during continuous renal replacement therapy[J].Pharm World Sci，2005，27（5）：371.

[7]Valtonen M，Tiula E，Backman JT，et al.Elimination of meropenem during continuous venovenous haemofiltration and haemodiafiltration in patients with acute renal failure[J].J Antimicrob Chemother，2000，45（5）：701.

[8]Robatel C，Decosterd LA，Biollaz J，et al.Pharmacokinetics and dosage adaptation of meropenem during continuous venovenous hemodiafiltration in critically ill patients[J].J Clin Pharmacol，2003，43（12）：1329.

[9]Hayakawa M，Ito Y，Fujita I，et al.Pharmacokinetics and the most suitable regimen of panipenem/beta mipron in critically ill patients receiving continuous renal replacement therapy ：a pilot study[J].ASAIO J，2006，52（4）：398.

[10]Valtonen M，Tiula E，Takkunem O，et al.Elimination of piperacillin/tazobactam combination during continuous venovenous haemofiltration and haemodialfiltration in patients with acute renal failure[J].J Antimicrob Chemother，2001，48（6）：881.

[11]Malone RS，Fish DN，Abraham E，et al.Pharmacokinetics of cefepime during continuous renal replacement therapy in critically ill patients[J].Antimicrob Agents Chemother，2001，45（11）：3148.

[12]Kroh UF，Lennartz H，Edwards D，et al.Pharmacokinetics of ceftriaxone in patients undergoing continuous veno-venous hemofiltration[J].J Clin Pharmacol，1996，36（16）：1114.

[13]Davies SP，Lacey LF，Kox WJ，et al.Pharmacokinetics of cefuroxime and ceftazidime in patients with acute renal failure treated by continuous arteriovenous haemodialysis[J].Nephrol Dial Transplant，1991，6（12）：971.

[14]Isla A，Gascón AR，Maynar J，et al.In vitro AN69 and polysulphone membrane permeability to ceftazidime and in vivo pharmacokinetics during continuous renal replacement therapies[J].Chemotherapy，2007，53（3）：194.

[15]戴 滨，张成志，房德敏，等.头孢他啶使用量与铜绿假单胞菌耐药性的相关性研究[J].中国药房，2008，19（11）：878.

[16]Mariat C，Venet C，Jehl F，et al.Continuous infusion of ceftazidime in critically ill patients undergoing continuous venovenous haemodiafiltration：pharmacokinetic evaluation and dose recommendation[J].Crit Care，2006，10（1）：26.

[17]Malone RS，Fish DN，Abraham E，et al.Pharmacokinetics of levofloxacin and ciprofloxacin during continuous renal replacement therapy in critically ill patients[J].Antimicrob Agents Chemother，2001，45（10）：2949.

[18]Hansen E，Bucher M，Jakob W，et al.Pharmacokinetics of levofloxacin during continuous veno-venous hemofiltration[J].Intensive Care Med，2001，27（2）：371.

[19]Wallis SC，Mullany DV，Lipman J，et al.Pharmacokinetics of ciprofloxacin in ICU patients on continuous venove-nous haemodialfiltration[J].Intensive Care Med，2001，27（4）：665.

[20]Davies SP，Azadian BS，Kox WJ，et al.Pharmacokinetics of ciprofloxacin and vancomycin in patients with acute renalfailure treated by continuous haemodialysis[J].Nephrol Dial Transplant，1992，7（8）：848.

[21]Fuhrmann V，Schenk P，Jaeger W，et al.Pharmacokinetics of moxifloxacin in patients undergoing continuous venovenous haemodiafiltration[J].J Antimicrob Chemother，2004，54（4）：780.

[22]Muhl E，Martens T，Iven H，et al.Influence of continuous veno-venous haemodiafiltration and continuous veno-venous haemofiltration on the pharmacokinetics of fluconazole[J].Eur J Clin Pharmacol，2000，56（9～10）：671.

[23]Robin LT，John CW，Shoemaker DM，et al.Antibiotic dosing in critically ill adult patients receiving continuous renal replacement therapy[J].Clin Infect Dis，2005，41（8）：1159.

[24]Bellmann R，Egger P，Djanani A，et al.Pharmacokinetics of amphotericin B lipid complex in critically ill patients on continuous veno-venous haemofiltration[J].Int J Antimicrob Agents，2004，23（1）：80.

[25]Boereboom FT，Ververs FF，Blankestijn PJ，et al.Vancomycin clearance during continuous venovenous haemofiltration in critically ill patients[J].Intensive Care Med，1999，25（10）：1100.

[26]DelDot ME，Lipman J，Tett SE.Vancomycin pharmacokinetics in critically ill patients receiving continuous venovenous haemodiafiltration[J].Br J Clin Pharmacol，2004，58（3）：259.

[27]Mauro LS，Peloquin CA，Schmude K，et al.Clearance of linezolid via continuous venovenous hemodiafiltration[J].Am J Kidney Dis，2006，47（6）：83.

[28]Churchwell MD，Pasko DA，Mueller BA.Daptomycin clearance during modeled continuous renal replacement therapy[J].Blood Purif，2006，24（5～6）：548.

[29]Pea F，Viale P，Pavan F，et al.Pharmacokinetic considerations for antimicrobial therapy in patients receiving renal replacement therapy[J].Clin Pharmacokinet，2007，46（12）：997.