中药配方颗粒研究的思考

陈周全， 张 宁

(1.华润三九医药股份有限公司，广东深圳518029;2.上海中医药大学，上海201203)

中医药是中国人以其独特的智慧，以“天人合一”、“取象比类”的思维模式理解和认识生命，对发生在人体复杂生命体系中的疾病进行治疗长期实践取得的伟大文化成就和科学成就，是我国拥有自主知识产权的领域，其核心思想和精髓是“辨证论治”、“整体观念”，即根据不同的病人和不同的情况，因病因时因地制宜和多成分、多靶点、多层次的进行调节和治疗，使其在疾病的治疗上显示某些独特的疗效，尤其引人注目的是，面对一些西医药也束手无策的疑难杂症，中医药更显示了其独特的治疗优势。

尽管如此，中医药在现实中被边缘化，已是不争的事实。2006年底《中国青年报》和腾讯网的一项联合调查显示，87.8%的受访者表示自己“相信中医”，但仅27.7%的人声称自己“如果生了病，愿意首先看中医”。尴尬的现状，原因很多，应该不是一些人扛着科学的大旗，叫嚣“中医不科学、废弃中医、西医取代中医”那么简单就可以说明白的。中医临床几千年来流传下来的主要以中药饮片“临用现煎”的用药方式也是其中原因之一:随着工作和生活节奏的加快，用药的“不方便性”问题越来越突出;中药汤剂的煎煮、制备没有规范、统一，其质量难以保证一致和稳定，带来了疗效上的“不确定性”。

循证医学［1］(evidence-based medicine，EBM)要求临床医生应用最佳、最新的科学证据作出对患者的诊治决策，其在医学界的兴起以及在临床医疗实践中所产生的积极影响和作用，已越来越明显，这些事实促进了医疗界对中医循证的要求。中医循证需要患者的积极配合，同样需要用于临床研究的中药质量稳定、一致，这样才能使研究结果具有较好的重复性［2］。

20世纪90现代，在国内开始研究并应用的中药配方颗粒也许是解决以上问题的有效途径之一［3-7］。

中药配方颗粒是以传统中药饮片为原料，经现代化制药技术提取、浓缩、干燥、制粒精制而成的仅供临床调剂用的颗粒状制剂，包括可溶性配方颗粒、混悬型配方颗粒两种形式，是中药饮片与时俱进的产物。中药配方颗粒原又称单味中药浓缩颗粒、中药饮片精制颗粒、免煎中药饮片或中药免煎饮片。2001年，国家食品药品监督管理局根据产品的特性，正式将其命名为“中药配方颗粒”，并颁布了管理暂行规定，将中药配方颗粒纳入中药饮片范畴并拟实施批准文号管理，以后，又制定了“中药配方颗粒生产工艺研究的技术要求”和“中药配方颗粒质量标准研究的技术要求”，这表明国家从政策层面给中药配方颗粒的发展指明了方向。相比传统的中药饮片，中药配方颗粒具有质量标准统一，质量稳定可控，可根据中医临床辨证论治随症加减调配用药，顺应了医院中药房现代化管理的要求，体积小、重量轻、携带方便、服用方便，适应现代生活的快节奏等优点［4-11］。更为重要的是中药配方颗粒为中医医生提供了标准化、客观化的治疗手段，不论用于基础研究还是临床治疗观察，其科研的可信度、疗效的稳定性都有保证［9］。

1 标准煎剂的研究

近几十年来，全世界的科学工作者对中药现代化研究做了大量有意义的工作和尝试，取得了一些令人可喜的成绩，但总体而言，大量的研究结果显示，传统的中药汤剂对于大多疾病的治疗，在疗效上同其他后续开发的制剂相比，具有明显的比较优势。中药配方颗粒是为适应市场需求而出现的一种新的饮片使用形式，作为传统中药饮片的延伸产品，其本质应是中药饮片传统煎剂完全意义上的固化产物，因此，开发中药配方颗粒首先关键的一步就是对中药饮片传统煎剂(标准煎剂)的研究。

1.1 文献研究

中医治病讲究“辨证论治”，不仅体现在组方用药上，同样体现在药物的制备上，这在中医经典医方书都有详细的描述。正如明代李时珍在本草纲目中提出:“凡服用汤药，虽品物专精，修治如法，而煎药者鲁莽造次，水火不良，火候失度，则药亦无功”。清代医家徐大椿云“煎药之法，最宜深讲，药之效不效，全在乎此。夫烹饪禽鱼羊豕，失其调度，尚能损人，况药专以之治病而可不讲乎?”。从制剂学角度来讲，中药汤剂的制备是严格意义的药物制剂过程，是一项技术性极强的工作，制备正确与否，制备的技术参数是否合理，关系到中药疗效的发挥和稳定。

因此，研究中药标准煎剂，文献研究不可少。通过文献研究，整理各药味在传统经典方和目前的临床应用中针对不同临床病症其组方用药的目的意义、其临床常用剂量有那些、常用炮制品、煎煮方法如何等，理解各种药物的偏性传统中医在临床上究竟是如何把握，是怎样取其所需。然后，有针对性的进行归纳、总结、分析，提炼各药味临床应用共性和特性的信息，为标准煎剂的制备研究提供依据，同时，也为配方颗粒的包装规格的制定提供参考。

1.2 标准煎剂制备的研究

在文献研究的基础上，进行标准煎剂制备的研究，应充分考虑可能影响标准煎剂质量的各种相关因素［12］。如:煎药器具、煎药用水、加水量、饮片规格、煎前浸泡、煎煮火候及时间、煎煮次数、榨渣取汁等。

当然，即使我们根据研究确定的各种技术参数来制备标准煎剂，也许其不一定完全等同于我们在传统观念上所认为的那样的中药汤剂，但至少这样制备的中药汤剂应该更接近真实、更贴近事实，其药性应该就是理想中所要求的那种。其实，对于中药药性(四气、五味、升降浮沉、归经等)现有的很多认识，大多是建立在早先对中医临床实践结果认识的基础上，但社会发展所带来时空上的巨大变化，需要我们在坚持中医的整体观、辨证施治等核心思想的基础上在实践中不断地对其丰富与发展以很好的适应这样那样的变化而满足临床的需求。无论是微观世界，还是宏观世界，对于过去也许我们根本无法复原，但对于中医药的很多治疗方式，我们完全有能力，也有必要通过科学研究对其进行规范、统一。通过对传统中药汤剂制备方法系统的研究，制定其规范化、标准化的制备工艺流程(SOP)，将先煎、后下、久煎、将水煎至7份等这些传统的经典描述直观化、客观化，这样制备的中药汤剂也许是最好的，将其定义为标准煎剂。由于传统中医对中药药性及其临床治疗作用的认识，既有通过单方、也有药对、也有复方治疗疾病的实践来获取，因此，这种标准煎剂可能包括单味中药标准煎剂、中药药对标准煎剂、中医经方标准煎剂、临床验方标准煎剂。目前也有专家提出中药配方颗粒的发展方向应当以经方配方颗粒为主，单味中药配方颗粒为辅［13］。

以对中医药传统理论与实践的认识为基础制备标准煎剂，我们还需要应用现代科学技术全方位、多角度、多层面、多手段的分析、评价其质量，认识其概貌，如:多指标成分的含量测定、多成分指征图谱(类似TLC、HPLC、GC等指纹图谱)、全波长的 UV-VIS 扫描图谱［14-15］、固含量、pH、折光性或其他与各种中药特性有关的物理化学指标、标准煎剂冷冻干燥粉的质量标准研究及其加水溶解还原后与标准煎剂的比较研究;通过对多批煎剂的质量研究，建立标准煎剂具有可操作性、可重复性和稳定性的质量控制方法及其质量标准，其质量标准要求下的标准煎剂是配方颗粒研究的参照，是工业化生产各种工艺参数选择的依据。

2 中药配方颗粒生产工艺的研究

中药配方颗粒从概念上讲，就是根据中医辨证论治供临床组方调剂用的颗粒状中药，但从制剂学角度来讲，其实就是中药颗粒剂，其制备过程，应该同常规的中药颗粒剂没有太大的区别。从国家食品药品监督管理局制定的“中药配方颗粒生产工艺研究的技术要求”来看，其要求其实就同开发一个新的中药颗粒剂大同小异。国家能够从政策层面对中药配方颗粒的研究给予技术上的指导，表明了管理层对发展这一产业的态度。但由于中药配方颗粒本身的特点和用途，开发一个中药配方颗粒应该不能简单的理解为开发一个中药颗粒剂，对于其生产工艺的研究，每一步每一个环节我们应该尽最大限度的做到“保味存性”，其目的是使中药配方颗粒同其对应的传统中药饮片相比，最终做到“变形而不变性”。但是，目前很多有关中药配方颗粒研究的报道［16-20］，其研究思路基本是按照中药颗粒剂新药研究思路选择一个或少数几个指标对提取工艺进行优化。那么，怎样才能尽力做到“变形而不变性”?有人［21］认为应该采用不同极性的溶剂或不同的提取方法对中药进行全成分提取，也有人［22］提出用“半仿生提取法”研制中药配方颗粒的设想。笔者认为，对于中医药的创新型研究，要尊重中医药发展的规律，以目前学术界对中医药理论与实践的认识，对于中药配方颗粒的产业化研究，相对合理的做法应该以建立在对传统中医药理论与实践有充分认识的标准煎剂为参比，进行提取、固液分离、浓缩、干燥工艺，以及颗粒剂处方的筛选和成型工艺等方面的研究。

提取是中药配方颗粒生产的第一步，要保证中药配方颗粒“变形而不变性”，在开始就要保证中药饮片的提取液基本或完全等效于标准煎液(标准汤剂)。这种等效性至少包括4个层次［23-25］:化学等量性、生物等效性、药理等效性、临床等效性。目前，最容易实现也最具有可操作性的就是化学等量性的比较研究，当然，我们还需要在实践中对其不断的完善。对于生物等效性、药理等效性、临床等效性的研究，一定要结合中医药的特点，要有大手笔、大思路，大胆而理性的融合现代科学技术。中药提取，我们首先要考察提取方法、提取设备的适应性，然后就是溶剂(水)用量、提取时间、提取次数等主要影响因素的工艺参数的选择研究。中药提取另一重要的操作就是固液分离，应根据饮片的性质选择合适的分离方法，重点应关注两点，一是药渣吸附，二是对药液中混悬物的研究确认及其取舍问题［26］。传统煎药汤液中通常存在一些混悬物而使药液弱显浑浊，这一现象在大众心里有时就是“原汁原味”中药的标签，几位中药业的同行一次去新加坡考察，发现那里的居民在冲服中药颗粒剂时，就喜欢药液中那种带点混的“原汁原味”的感觉。

由于中药配方颗粒的生产还需要将中药提取液进行浓缩、干燥处理，为了避免中药中所含某些具有明显药理活性的挥发性成分在后续处理过程中的破坏或损失，在提取过程中［21］，我们需要首先将挥发性成分提取分离，然后将其进行β-环糊精包合或微囊化处理，通过研究标准煎剂中不同品种饮片挥发油的利用率，确定每个品种配方颗粒在制备过程中需要加入挥发油量，保证挥发油的定量加入，避免挥发油粗放式加入可能引起的药性过烈问题和毒副作用增加问题，使含挥发油类品种配方颗粒和饮片之间的当量关系明确化，使该类品种配方颗粒的质量更有保证。

浓缩、干燥一般是较长时间的热处理过程，若物料受热不当，加热时间过长或受热温度过高，均有可能使提取物中的药效成分或各成分的组成发生变化，使配方颗粒发生“变性”，从而影响其药效。有研究报道［27］，“三黄泻心汤”经浓缩制成干膏时，其所含番泻苷、黄芩苷等药效成分含量降低23% ～94%［28，29］。含芍药的中药制剂，芍药苷保留率低，多是因为浓缩时温度过高和时间过长，干燥方法选择不当而造成的。因此，一定要针对药液以及各已知药效物质成分的理化性质，通过对浓缩物、干燥物同提取液化学等量性的比较，并结合可预测的有关药理活性研究和生物学研究来选择合适的浓缩、干燥工艺以及合理的工艺参数。一般浓缩、干燥的温度越低，时间越短，越有利于成分稳定。有人报道了［30］中药提取冷冻浓缩技术在生产上的应用，该技术是将药液通过高效制冷系统冷却并生成药液与冰晶混合物，然后离心分离获得浓缩药液。该创新技术不仅节能环保，更重要是有效成分损失减少，避免了常规浓缩可能产生焦化凝聚沾结现象，提高制剂稳定性，为其“保味存性”提供了可靠的技术保障。另外，还有采用低温(浓缩温度在20～60℃)浓缩技术对中药药液进行浓缩的研究报道［31］，本技术是利用干空气具有容纳水蒸气的能力，且空气的温度越高，这种能力越强的特点，用空气和溶液逆流接触，进行传热传质，使空气中的水蒸气增多带走溶液中的部分水分达到浓缩的目的。采用该技术不仅用于浓缩的空气循环使用，满足中药浓缩液的卫生要求和GMP标准;且在这样的温度下，样品不易结垢，不损失也不破坏药物的有效成分。

目前，在生产中可见到用于中药浸膏干燥的方法有:常压烘干法、普通减压干燥法、喷雾干燥法、微波真空干燥法、冷冻干燥法、真空带式干燥法等。但常用［32］的较为先进的干燥方法是喷雾干燥、真空带式干燥和冷冻干燥。喷雾干燥是将中药浸膏通过雾化器分散成雾状液滴，在干燥介质作用下进行热交换使雾状液滴中的溶剂迅速蒸发，获得粉状或颗粒状制品。该方法适用于干燥热敏性的中药浸膏.干燥速度快，产品质量好，纯度高［33］。采用喷雾干燥工艺可以缩短浓缩、省去过滤、粉碎等工序.获得30～500 μm的粒状产品。而耗时又很短，生产效率高，产品流动性和速溶性好。但对于中药浸膏，喷雾干燥的最大难题是出现黏壁和干燥产品易吸潮现象，难以处理高浓度、高黏性的中药浸膏。现在也有针对这一问题从方法和设备对其进行改进的，效果较好。冷冻干燥(简称冻干)是基于低温、低压下的传热传质机理，将中药浸膏在低于浸膏共晶点温度下的低温环境中进行冻结，然后将其置于高真空环境中，使物料中的水分以冰晶状态直接升华为气体，从而将物料中的水分除去。冻干适用于热敏性或易氧化药品的干燥，因为低温操作，该干燥方法在保持浸膏有效成分的稳定性方面具有最大的优势，最近，冻干技术应用于中药浸膏的报道也越来越多［34］。但其不足之处在于设备复杂、耗能大、干燥成本高等，经济性是其在中药工业应用的最大瓶颈问题。真空带式干燥是在干燥温度和效率方面介于冷冻干燥和喷物干燥之间的比较适中的干燥方式，具有以下特点［35，36］:(1)干燥温度低，适合于干燥热敏性的中药浸膏;(2)适合于干燥易氧化的中药浸膏;(3)适合于干燥高浓度、高黏度的中药浸膏;(4)产品溶解性能好，均匀分布在输送带的浸膏，被加热后可形成多孔性结构的物料层，产品的溶解性能得到明显的改善;(5)可连续运行，适合于工业化大生产。很明显，每种干燥方法有各自的优势和适用范围，应根据中药的特性，合理的选择适当的干燥方法，以利于提高中药浸膏的质量并降低生产成本。有一点我们需要切记，高科技不一定产生高质量的产品，适应与匹配才是最重要的。

浓缩、干燥作为中药配方颗粒生产过程中将中药提取液由液态转化为固态所采用的热处理手段，不管选择什么样的技术工艺(在过程处理中，加入辅料或不加入辅料)，都可能或多或少的造成某些成分的变化。最合适、最理想地浓缩、干燥工艺就是在经济成本允许的条件下将变化控制在最小范围内。为了利于行业的发展，为了保证中药配方颗粒临床配伍用药的有效，我们有必要对变化的范围和幅度，通过科学的研究合理的确定，并订入产品的质量标准。对于汉方药颗粒剂生产的内在质量要求［37］，日本厚生省的规定是:要求提交“关于与标准汤剂的比较资料”，主要是按照现代药学的技术标准，进行以成分为中心的化学研究。但由于汉方药不能定量的未知成分很多，故要求由处方内容预测的有关药理活性研究和生物学研究同时进行。企业可以自己决定汤剂与汉方药制剂的等效性试验的指标成分，但需选择不同药材的两种以上的成分，制剂的指标成分的含量规定要达到标准汤剂下限值的70%以上。

成型虽然可能不会直接引起已干燥中药浸膏药效物质成分的改变，但制剂辅料、成型工艺、包装材料的选择是否合理将直接影响制剂的稳定性以及药效成分疗效的发挥。对于中药配方颗粒制剂处方工艺的选择［38］，应根据颗粒的粒径、粒经分布、比表面积、形状、聚集力、休止角、流动性、颗粒之间的摩擦系数、孔隙率、堆密度等物理参数，并结合药效指标成分的溶解度、溶出速率等质量控制指标。一般辅料的选择以用量少，水溶性大，成型性好为原则。对于含挥发油类中药，应考虑挥发油包合物的加入方法，以及挥发油包合物的加入对成型的影响。对于某些中药配方颗粒的制剂成型，若必须加入辅料，笔者认为，可以考虑以中药自身的超微粉来取代某些辅料［39-42］，这样，不仅可以减少服用量，而且可以避免因加入外源性的填充剂带来的某些临床禁忌，以及辅料同提取物中多种化学成分的适应性问题。但我们一定要科学的计算超微粉同原饮片的当量关系，膏和超微粉的用量比例，使配方颗粒的单剂用量符合临床用药的要求。当然，我们也需要考虑将中药饮片超微粉碎后，原中药饮片中常规不易煎煮出来的物质成分在调配冲服时是否也溶解在中药汤液中，需要评估这些溶解成分可能带来的某些潜在的药理作用对人体产生的影响。而对于一些传统用法为研末冲服的药品、贵细药品及一些不适宜提取的药材，可以考虑直接以其超微粉或将超微粉制成颗粒用于配伍组方。

3 质量研究

“优质产品是生产出来的，而不是检测出来的。”目前已成为制造行业的一种共识。但这并不排斥质量控制和质量研究，反而是要求我们将质量控制研究贯串于产品制造的全过程，进行全面质量控制研究［43-46］。生产优质中药配方颗粒，我们需要对中药材及其饮片的质量进行研究［47，48］，需要加强药材来源控制，注意药材来源的多基原问题和品种名称易混淆的问题，重视饮片炮制的意义［21，49］，切记历代医家“炮制虽繁必不敢省人力，品味虽贵必不敢减物力。”，“不及则功效难求，大过则性味反失。”行医用药的永久训诂，保证生产配方颗粒的所有原料均为质量优良的药材［50，51］。生产优质中药配方颗粒，我们需要应用现代科学技术全方位、多角度、多层面、多手段的分析、评价标准汤剂的质量，建立其具有可操作性、可重复性和稳定性的质量控制方法及其质量标准;生产优质中药配方颗粒，我们需要采用各种现代检测技术对中药配方颗粒中间体、半成品、成品进行全面的质量分析与评价，为生产工艺的选择与优化提供依据。通过对中药配方颗粒生产全过程的质量研究，在中药配方颗粒的生产过程中运用高效液相色谱仪、气相色谱仪、紫外分光光度仪、薄层扫描仪、红外光谱仪等现代分析检测仪器以及其他的多种理化鉴别方法和技术［52-57］，建立中药配方颗粒的原料、中间体、半成品、成品的质量标准，我们需要为中药配方颗粒建立相对统一的质量标准，重点解决中药配方颗粒在失去饮片外形特征后的品种真伪鉴别和质量优劣评价问题，建立实用、全面、快速、专属性强和能够反映中药配方颗粒内在质量的质量控制体系，将有助于中药配方颗粒得到更广泛的认可和使用［38］。

4 结束语

中药配方颗粒是中医药现代化进程中一个新的课题，目前，虽然有不少临床研究报告认为［58-60］，中药饮片共煎与单煎效应基本一致，但中药单煎与合煎是否存在差异以及这种差异对中药临床疗效是否存在影响的问题一直是中药配方颗粒研究争论的焦点［13，61-63］，也有人在这方面做了一些尝试性地研究，但并没有得出完全一致的结论［64-77］。在中医药发展过程中，有争论不是坏事，只是面对这样那样的争论和质疑，我们不应回避，而应该正确的看待和认识这些实际问题的存在［78］，以积极地心态寻找解决问题的办法。中医药几千年的历史，从来就不是故步自封的历史，其内涵不断丰富和进步。波斯医学的传入，“胡药”与“南药”的引入，都对中医药发展有着重要贡献。中医药作为一门复杂科学，具有理论的先进性和超前性，具有实践的现实性，但并不说明中医药就是最完美的，需要我们在继承中不断创新发展，正如麦当劳公司创办人克罗克先生所说“你若青涩，便还能成长，你若熟透，便将腐烂。”。“谁痛苦谁改变”，现实要求中医药必须在继承中做出改变，正如毛主席所说的那样，“无产阶级要想解放全人类，必须首先解放自己。”，中医药要想真真更好的为全人类的健康服务，就应该好好解决在自身发展过程中所遇到的这样那样的问题。中医药的生命力在于开放和创新，笔者相信，随着科学技术的不断进步，随着人们对中医药研究的不断深入和认识的加深，中医药将在保持自身特色的同时，更好地汇聚、融合现代科学技术，创造出一个高于传统意义上的中医和西医的全新医学，配方颗粒的内涵将被不断丰富和发展，未来的配方颗粒可能包括传统中医经典方颗粒、中药药对颗粒、单味中药配方颗粒、中药有效部位制剂颗粒［79，80］、中药活性单体制剂颗粒、化学药制剂颗粒等，供临床配伍使用。在没有界限的大医学环境下，为真真实现因时、因地、因人、因病制宜量体裁衣式的个性化治疗发挥作用。

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