“XDR”结核病——人类面临的新挑战

罗 平 高雪兰

2007年5月29日，美国疾病预防控制中心（CDC）宣布强制隔离治疗1例患结核病的美国公民，这是44年来美国CDC首次发出的“联邦隔离令”。原因是这名确诊患有“XDR”结核病（extensively drugresistant tuberculosis，XDR-TB，中文直译为“广泛耐药结核病”，一般称“严重耐多药结核病”）的男子于5月中下旬在美国、欧洲与加拿大之间旅行，导致同机旅客暴露于这种结核菌的危险之下。为防止XDR-TB蔓延，美国CDC建议这名男子曾经搭乘过的两架航班的机组人员和乘客进行医学观察。

XDR-TB究竟是一种什么样的疾病？人们何以谈XDR-TB而色变呢？作为美国CDC于2006年3月首次报道并命名的一种严重结核病，XDR-TB在最初被提出时并未引起足够重视；随后，南非报道了HIV患者中一次XDR-TB的暴发流行，病死率高达98%，从此引起了人们的广泛关注。

1 在阐明“XDR”结核病之前，有必要回顾人类与结核病的斗争史

结核病这一古老的疾病已有超过4000年的历史，曾在很长一段时间内缺乏有效的治疗办法。随着链霉素在20世纪40年代被发现可以用来治疗结核病，一大批抗结核病药物被陆续发现，如对氨基水杨酸（1949年）、异烟肼（1952年）、吡嗪酰胺（1954年）、环丝氨酸（1955年）、乙胺丁醇（1962年）、利福平（1963年），结核病的化疗时代开始了，这代表着人们同结核病的斗争进入了一个新时代。

从使用抗结核药物治疗结核病开始，就出现了有关结核分枝杆菌耐药的报道。然而，长期以来人们沉浸于对结核病斗争取得的成就中，并一度乐观认为消灭结核病的时间已经为期不远了，对结核分枝杆菌的耐药现象并没有引起足够重视。直到20世纪80年代，随着结核病在全球范围的“死灰复燃”，人们对结核病的耐药现象才开始警觉起来。时至今日，耐药结核病尤其是耐多药结核病已成为结核病控制工作的三大挑战之一（其他两大条件是流动人口结核病、结核菌与艾滋病病毒双重感染）。如何有效控制耐药结核病，成为全球结核病控制面临的紧迫任务。

耐药结核病产生的第一个阶段始于20世纪40年代，链霉素出现并用于临床后，结核分枝杆菌对链霉素很快产生了耐药性，人们因此认识到单一药物治疗结核病的弊端；耐药结核病产生的第二阶段是在20世纪50年代，联合使用对氨基水杨酸和异烟肼治疗结核病，克服了耐药性的产生，并证明坚持用3种药物的方案治疗结核病具有很高的治愈效果。然而，在实际治疗过程中这种观点并没有得到足够的重视，以致逐渐出现结核分枝杆菌对以上3种药，特别是异烟肼的耐药性，成为结核病化疗工作的难题；耐药结核病产生的第三个阶段为20世纪80年代初，由于广泛推行含异烟肼、利福平和吡嗪酰胺为基础上的短程化疗方案，成功治愈了大部分耐异烟肼（或）链霉素的耐药病例，使结核病的化疗工作取得了重大进展，但随之产生了同时耐药异烟肼和利福平的耐多药结核病（MDR-TB）发生和流行，对结核病控制规划的实现构成了严重威胁。不幸的是，近来又发现了严重耐多药病例，既在耐异烟肼和利福平的基础上，又对二线抗结核药物中的任何一种注射剂和任何氟喹诺酮类药物产生耐药。此类结核病几乎成为“不治之症”[1]。

世界卫生组织（WHO）出版的“WHO耐药结核病规划管理指南”[2]，规范了耐药的概念：

单耐药（mono-resistance）：结核分枝杆菌对1种一线抗结核药物耐药。

多耐药（poly-resistance）：结核分枝杆菌对不包括同时耐异烟肼、利福平在内的1种以上的一线抗结核药物耐药。

耐多药（multi-drug resistance，MDR-TB）：结核杆菌至少对异胭肼、利福平同时耐药。

严重耐多药（extensively drug-resistant）：结核分枝杆菌对异烟肼、利福平耐药，同时对任何氟喹诺酮类药物耐药，以及至少对一种二线抗结核注射（卷曲霉素、卡那霉素、阿米卡星）耐药。

2 耐药结核病产生的原因

耐药结核病产生的原因比较复杂，目前国内外学者几乎一致认为耐药的发生是结核分枝杆菌基因突变被人为放大的结果。不规则治疗、不合理用药、治疗管理不善、药物供应不足和质量不佳及间断用药等刺激结核分枝杆菌发生耐药性[3]。

2.1 微生物因素——耐药突变菌存在的特点

结核分枝杆菌在复制过程中出现一定比例的基因突变而产生耐药突变菌株，耐药结核分枝杆菌的存在是一种自然现象，各种抗结核药物的耐药菌株存在频度不一。耐利福平菌株的发生率为10-8，耐异烟肼、链霉素和乙胺丁醇菌株的发生率为10-6，耐丙硫异烟胺、氨硫菌株发生率为10-3。

同时耐两种药物的突变菌素发生概率是单独耐两种药物概率的乘积。同时耐异烟肼、链霉素菌株存在的概率为10-12，同时耐异烟肼、利福平菌株存在的概率为10-14，因此，病灶内出现耐异烟肼和利福平的产生突变菌株几乎不太可能，两药合并时，耐药发生率仅为10-12，而同时耐3种药物的菌株存在概率为3种药物单独耐药概率的累积，这实际上在自然状态下几乎不存在。因此，当用2种或3种抗结核药物治疗时，对其中1种药物耐药的突变菌株可被另一种或2种抗结核药物杀灭。

对具体病例来说，病灶内的结核分枝杆菌的菌量越大，则存在耐药结核分枝杆菌的绝对数量也越多。在108菌量的空洞变灶中，可能存在100个耐异烟肼的突变菌株，而在102菌量的病灶中，耐异烟肼突变菌株的存在可能为零。

2.2 单独使用有效药物治疗是造成耐药病例的根本原因

2.2.1 未接触过药物的结核分枝杆菌感染的临床结核病例。其体内的结核分枝杆菌主体菌群是敏感菌。当接触单一有效药物时敏感菌被消灭，少量存在的耐药突变菌株生长繁殖，最后成为主体菌群，该病例也就成为耐该种抗结核药病例。

2.2.2 不合理的联合用药造成实际上的单用药

采用异烟肼和吡嗪酰胺联合时，异烟肼是早期杀菌治疗性最强的药物，而吡嗪酰胺仅对在酸性环境中生长的菌株起作用。因此，在开始治疗早期，对快速生长菌株来说相当于异烟肼单用药；在异烟肼起始耐药率较高的地区，采用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺联合用药方案，对耐异烟肼的快速生长菌株早期杀菌效果相当于单用利福平，因此，强化期采用4种药物是必要的。

2.2.3 药物浓度不足造成有效药物的单用药

在联合用药时某种或几种药物剂量不足，未能达到有效的杀菌浓度，而使另外一种剂量足的药物成为单用药。

联合使用的各药物剂量不足或吸收不良，由于各药物间最大血浓度与最低抑菌浓度（MIC）不同，代谢动力学也有差别，造成服药数小时后联合使用的数种药物中仅1种药能发挥作用，该药物就成为单用药。

2.2.4 间断治疗造成的单用药

停止治疗后，各种抗结核药物的后效应持续时间不同。在停药几天后，有些药物已经没有后效应作用，而后效应时间长的药物尚在发挥作用，此时造成后效应时间长的药物单用药。如反复间断用药，耐药突变菌的比例不断增高，最后便成为优势菌。

2.2.5 顺次选择用药造成实际上单用药使耐药性扩大，对治疗失败病例不是更换方案，而是增加或更换一种药物，如此反复顺次选择，使患者对更多的药物产生耐药，以致出现耐多药结核病和严重耐多药结核病病例。

3 定 义

XDR-TB最早于2006年3月在美国Morbidity and Mortality Weekly Report上报道，当时将其定义为耐利福平（RFP）和异烟肼（INH）（即耐多药结核病MDR-TB）之外，对6种主要的二线抗结核药物（氨基糖甙类、多肽类、氟喹喏酮类、硫代酰胺、环丝氨酸和对氨基水杨酸）中的至少2种药物耐药的结核。但是，由于这一定义必须以操作复杂的药敏检测为依据，在多数基层医院操作实施较难。因此，2006年10月，世界卫生组织（WHO）XDR-TB全球专题小组召开会议，最终将其定义为：除同时耐RFP+INH之外，还对任何氟喹喏酮类药物及3种二线注射药物（硫酸卷曲霉素、卡那霉素和阿米卡星）中至少1种具耐药性的结核病[3]。

虽然XDR-TB的定义是2006年才被提出，但XDR-TB并不是近年来才出现的。由于各种抗结核药物都被使用了相当长的时间，因此实际上早就存在着由广泛耐药结核分枝杆菌引起的XDR-TB。只是XDRTB危害的严重性没有被人们充分认识，XDR-TB往往被归于MDR-TB而没有单独提出。对不同国家过去的MDR-TB分析发现有不同比例的XDR-TB存在。同时由于近年来很多国家利用新的耐药检测技术开展了耐药调查，人们逐渐认识到了XDR-TB的广泛性，因此引起了高度重视。

4 流行状况

今天，全球耐药结核病疫情严峻。据WHO/IUATLD的最新耐药监测估计，在初治患者中，10.2%的患者至少对1种抗结核药物耐药，MDR-TB耐药率1.1%；在复治患者中，18.4%的患者至少对1种抗结核药物耐药，MDR-TB耐药率7.0%。由此估计全球每年新出现30万～60万MDR-TB患者。

目前全球关于XDR-TB的资料还比较缺乏，很不完整。2007年WHO报告的耐多药结核病人数创下新高，2007年期间耐多药结核病新发病率是50万例，超过50个国家存在广泛耐药结核病例。其中，在欧洲中部和西部、美国XDR-TB的比例较低，前苏联、日本、韩国MDR-TB中有较高比例的XDR-TB。

我国是被WHO列为“耐药结核病需引起警示”的国家之一，据2000年全国第四次结核病流行病学抽样调查资料，我国新患者中MDRTB占7.6%，复治患者中为17.1%，所有患者中MDR-TB占10.7%，据此估算我国约有MDR-TB患者50万，每年新发MDR-TB患者约13万。我国于2007至2008年在全国范围开展的结核病耐药基线调查结果显示，我国肺结核病患者中耐多药率为8.32%，广泛耐药率为0.68%，其中80%为农村患者，青壮年患者比例较高。二线抗结核药物在我国部分地区的使用日益普遍，尤其是氟喹喏酮类药物，不仅常用于抗结核，也是其他感染性疾病的常用药物之一。尽管目前我国还没有XDR-TB的报道，但我们认为我国XDR-TB的形势不容乐观，应该引起政府的高度重视。

5 治疗效果和转归

治疗MDR-TB和XDR-TB需要高质量的二线抗结核药物，然而，几十年来在新药开发方面并没有大的突破，同时二线药物较高的费用和不良反应发生率在一定程度上影响了其使用。据WHO估算，治疗1例MDR-TB患者的费用是治疗1例普通结核患者的20～80倍，治疗1例XDT-TB患者的费用是治疗1例普通结核患者的70～150倍。

XDR-TB治疗困难，但并非不可治愈。其治疗结果取决于菌株的耐药情况、疾病的严重程度、治疗条件以及患者本身的免疫状态。对于免疫力低下的患者，XDR-TB不啻为一场灾场。根据南非KwaZulu Natal地区的报道，HIV阳性患者感染XDR-TB后病死率很高，53例XDR-TB患者中有52例（98%）死亡，从确诊至死亡的平均生存时间仅为16d，70%的患者在30d内死亡。

而在HIV阴性患者中，XDR-TB患者的治疗效果要好于HIV阳性患者。根据拉脱维亚对115例在2000年至2002年开始接受治疗的XDR-TB患者的回顾性调查，70例（61%）治愈或者完成治疗，仅3例（3%）死亡，27例（26%）治疗失败。美国1993年至2002年开始治疗的64例XDR-TB患者中，死亡21例，20例患者完成治疗。总之，在综合条件比较好的情况下，XDR-TB患者的治愈率能达到50%～60%。

尽管部分患者能够治愈，但XDR-TB患者的死亡危险度是MDR-TB患者的5.45倍，痰涂片和培养阴转时间比MDR-TB患者要延长1倍，因此疗程更长。同时，XDR-TB患者较MDR-TB患者需住院时间更长，导致了治疗成本的增加。这将给社会和患者带来更加沉重的经济负担。

6 对 策

由于XDR-TB对一线和二线抗结核药物均广泛耐药，人们不免担心结核病的治疗将退回到抗结核药出现之前无药可用的状态，结核病重又成为人们束手无策的白色瘟疫。对此我们应该树立信心，人类已有控制MDR-TB的成功经验，相信同样能够战胜XDR-TB。20世纪80年代末至90年代初美国最初发现MDR-TB时人们也忧心忡忡，后来政府投入了大量资源，巩固和加强结核病的监控力度，采取标准的治疗方案，实行严格的控制措施，结核病的患病率和耐药率逐年下降。面对XDR-TB的严峻挑战，WHO高度重视，2006年10月组织专家成立了“XDR-TB”全球专题小组，研究、讨论对策，达成了以下几点一致意见[4]：

6.1 尽快制定可疑XDR-TB临床处理指南，对于可疑的XDR-TB如何进行筛查及如何处理，这些问题还没有指南来指导临床医师。因此，尽快制定可疑XDR临床处理指南显得十分重要。

6.2 制定高标准的诊断和治疗方案。控制耐药结核病发生和传播的基础是快速准确的早期诊断和针对菌株耐药情况进行个体化的治疗。然而，目前结核病的早期诊断和耐药检测技术不能满足需要，只有尽快制定高标准的诊断和治疗方案，特别是要规范二线抗结核药物的使用，这样才能尽量遏制XDR-TB的曼延。

6.3 提高实验室对XDR-TB的检测能力，痰涂片阳性确诊结核病方法虽然简单易行，但患者检出率只有40%～50%，目前痰培养耗时较长而且缺乏快速有效的药敏检测方法，更做不到实时药敏检测方法，因此要加快结核病实验室快速诊断技术的研究，使结核病治疗方案具有针对性。

6.4 加强研究经费投入。几十年来，结核病的诊断治疗几乎没有进步，这与研究经费的投入密切相关。美国的统计显示，像美国国立卫生研究院（NHI）这种积极从事结核病基础研究的机构，在结核病研究上的投入也仅仅是HIV/AIDS研究经费的5%，甚至少于天花和炭疽投入[4]。经费的匮乏导致了结核病研究领域的止步不前，无论是早期诊断、新药还是疫苗的研究都急需大量的经费投入，解决结核病研究经费方面的问题已经迫在眉睫。

6.5 进一步完善国家结核病控制规划。在我国对耐多药结核病患者，国家还没有相关的免费诊断和免费治疗的政策支持，应尽快制定和实施MDR/XDR-TB患者政府减免医疗政策，确保患者全疗程医疗费用。6.6 XDR-TB患者的强制治疗。在结核病治疗中，患者的权利和义务应该得到保证。但是如果XDR-TB患者拒绝接受治疗，将使更多的人暴露于感染XDR-TBR的危险之下，危害公众健康，因此，隔防XDRTB和MDR-TB等感染性疾病患者是控制疾病必须采取的措施。2007年1月24日，WHO号召各国加大结核病控制力度并对己出现的XDR-TB病例采取必要的干预手段，因此本文开头提到的美国男子被强制隔离治疗并追究法律责任。

7 结束语

随着全球气候和环境的变化，人类的疾病谱也随之发生了巨大的改变，如“非典”、禽流感、甲型H1N1流感、XDR-TB等，在医学领域向人类发出新的挑战，已引起国际社会极大的重视。WHO《2007年世界卫生报告》警告说 ：“现在传染病在地域间传播速度之快是史无前例的，治疗难度也越来越大。”为此，WHO提出，“面对上述危险，各国必须高度重视全球公共卫生目前面临的威胁。”因此，各级政府和卫生行政部门应高度重视结核病，特别是MDR/XDR-TB的控制，并在医疗和诊断技术、新药与疫苗的开发以及药品供应等领域通力合作，以降低公共卫生安全所面临的风险。

结核病已不仅仅是医疗卫生问题，同时也是一个社会经济问题，只有政府重视、多部门合作、全社会参与，才能真正达到控制结核病的目的。

[1]屠德华.试论耐药结核病的发生[J].中华结核和呼吸杂志,2007,30(7):403-405.

[2]World Health Organization.Guidelines for the pogrammatic management of drug-resistant tuberculosis[S].WHO,2006:8-18.

[3]Extensively drug-resistant tuberculosis (XDR-TB): recommendations for prevention and control,Wkly Epidemiol Rec[S].2006,81:430-432.

[4]World Health Organization. Control of XDR-TB Update on Progress since the Global XDR-TB Task Force Meeting 9-10 October 2006[S].WHO,2007:6-20.