血管内皮生长因子在妇科疾病中的表达特点

李 林

潍坊医学院附属齐鲁石化中心医院产科（255400）

血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是一种多功能的肽类细胞生长因子，能直接作用于血管内皮细胞，刺激血管内皮细胞有丝分裂，进而促进新生血管的形成。还可通过磷酸化滋养细胞fit-1促进NO的合成释放，增加血管通透性。近年来的研究已证明VEGF在恶性肿瘤和炎症的发生、发展中起重要作用。VEGF在发生炎症和肿瘤的条件下能释放入体液或血清中，故可以作为一种辅助的标志物用来检测诊断疾病和跟踪评价疾病的预后。VEGF在女性生殖系统中受到多种激素的调节，并出现周期性和时相性的变化。本文就其在妇科常见的疾病中的表达特点和研究进展加以综述。

1 VEGF结构功能和表达调节

1.1 结构功能

人的VEGF是相对分子量为34000～45000的同源二聚体蛋白，两个亚基之间通过二硫键相连，其氨基酸序列高度保守。对其基因结构的分析表明，它是由单一基因编码，含8个外显子和7个内含子。此外，由于VEGF mRNA的选择性剪切还会产生生物学功能不同的几种蛋白形式，它们所结合的受体和作用的靶器官与VEGF不尽相同，而其更多的功能还有待于进一步研究；VEGF与血管内皮细胞表面的特异性受体结合后可产生多种功能，现已研究证实了VEGF的功能主要有：1.1.1 VEGF是血管内皮细胞特异的有丝分裂原[1]，促进血管内皮细胞增殖和新生血管的形成。

1.1.2 增加血管通透性。VEGF是已知最强的影响血管通透性的血管通透剂，通过增加毛细血管后静脉和小静脉的通透性，增强囊胞颗粒VVO的功能使血管通透性增加，以便引起细胞外基质改变，促进血管形成和新基质形成，为肿瘤生长、浸润及转移提供基础。

1.1.3 促进淋巴内皮细胞生长。淋巴内皮细胞的生长与血管内皮细胞的生长相似，也受到VEGF等因子调控，VEGF-C、D具有促进淋巴管内皮细胞分裂和新生淋巴管形成的作用，并在肿瘤的转移过程中发挥一定作用[2]。

1.1.4 增加组织因子的产生。VEGF能诱导蛋白水解酶、组织因子、基质胶原酶等的表达，激活第Ⅷ因子释放，改变细胞外基质，介导内皮细胞迁移和浸润，从而有利于血管生成。

2.2 表达及调节

VEGF可在正常人或动物的多种组织中表达，不过水平一般都较低。但在增殖期的女性生殖系统中，如卵巢、子宫内膜中常可较高水平的表达。而在病理条件下，尤其是恶性肿瘤组织中往往过量表达。

VEGF表达的调节机理目前还不完全清楚。有研究表明，缺氧缺血是引起VEGF高表达的重要介导因子。同时，缺氧缺血、高血糖、糖基化终产物、雌激素、蛋白激酶C以及血管紧张素Ⅱ等均可诱导VEGF的表达，是刺激VEGF分泌的重要因素[3]。

2 VEGF在各妇科疾病中的表达特点和研究现状

2.1 卵巢肿瘤

在妇科肿瘤中，卵巢癌的早期诊断尤为困难。已有的研究结果已证实，VEGF与卵巢恶性肿瘤的增殖、浸润和转移密切相关。有文献报道[4]，恶性卵巢上皮性肿瘤中VEGF表达阳性率显著高于卵巢良性肿瘤和正常卵巢组织，且发现VEGF表达与肿瘤大小无关，但与临床分期淋巴结转移有关，有淋巴结转移者的VEGF表达量较无淋巴结转移者明显增高（P＜0.05）。提示VEGF在卵巢癌侵袭转移过程中发挥了重要的作用，可能参与卵巢恶性肿瘤的转移过程[4,5]。由于肿瘤组织中分泌的VEGF蛋白增多，并进入血循环，从而使血清VEGF含量增高，故血清VEGF含量检测有可能成为诊断肿瘤、检测病程和预测预后的方法。在实验室检测中，VEGF的RNA检测的敏感性和特异性较佳，但检测方法繁琐复杂，实际较少采用。现在临床上采用较多的是酶联免疫吸附实验（ELISA）检测法检测血清中的VEGF水平。李力等[6]在进一步分析卵巢恶性肿瘤血清VEGF含量与临床病理指标的关系时也发现，临床分期Ⅰ～Ⅱ期、病理分化程度高～中分化和腹水＜500mL的患者，术前血清VEGF含量明显低于临床分期Ⅲ～Ⅳ期、病理分化程度低分化和腹水＞500mL的患者。此类研究表明，VEGF表达与临床分期相关，是一个能反映卵巢肿瘤恶性程度的生物学指标。至于VEGF含量与腹水的关系，有学者在动物实验中发现，腹腔内的卵巢恶性肿瘤细胞通过高表达VEGF165，导致单核细胞浸润，微血管通透性增加，进而形成腹水[7]。临床研究结果表明，VEGF在增加血管通透性、促进腹水形成的同时，也有利于肿瘤细胞进入腹腔，为肿瘤细胞的腹腔种植创造条件。种植于腹腔表面的肿瘤细胞有进一步刺激腹膜血管，增加其通透性，促进腹水产生。这主要是基于VEGF作为特异的内皮细胞有丝分裂因子，它能增加血管通透性，促进肿瘤血管形成，从而导致肿瘤的浸润与转移[7]。但仍有一些学者认为：VEGF表达为临床Ⅰ～Ⅱ期卵巢恶性肿瘤患者的不良预后因素的结论尚有待于进一步研究考证。因此，血清VEGF含量的检测对卵巢恶性肿瘤病程有一定的检测价值。目前，多数研究结果不论单因素还是多因素分析均认为，VEGF是一项重要的预后指标。但由于并非唯一的因素，故其更适合在大样本的普查中应用。

2.2 子宫颈癌

子宫颈癌在妇产科临床上比较常见，就其组织来源讲，常可以分为腺癌、鳞癌等类型。VEGF的表达浓度在子宫颈癌的病人中可以被检测。吴贤敏等[8]报道观察组VEGF阳性表达率显著高于对照组，且癌组织的分化程度越低，其表达强度越高，提示VEGF在子宫颈鳞状细胞癌的血管生成中起重要作用。VEGF通过自分泌和旁分泌的形式影响肿瘤组织中新生血管的形成。在不同组织类型中，诱导形成血管的活性成分也不尽相同。国内姜星等[9]研究表明，VEGF表达强者ICC发生率和淋巴结转移较多。可见，检测VEGF的表达对于子宫颈癌的诊断以及判断预后具有重要的临床意义。吴志华等[10]的临床观测还表明，检测有VEGF阳性的子宫颈癌患者，其预后差于VEGF阴性的患者，联合检测血小板内皮生长因子的表达，可以更准确的用于指导临床的预后。目前，抗VEGF单克隆抗体的动物实验已经证实，该抗体已能抑制人类子宫颈癌细胞在裸鼠体内的生长，为VEGF成为抗肿瘤中的重要靶向提供可能。

2.3 子宫肌瘤

子宫肌瘤是妇科最常见的良性肿瘤，在生育期妇女发病率约为25%，是育龄期妇女行子宫全切术的主要疾病之一。病因尚不明确，目前认为可能与遗传、卵巢内分泌功能、雌、孕激素及肌瘤组织中雌、孕激素受体、生长因子、细胞凋亡、癌基因与抑癌基因、细胞免疫等诸多因素有关。目前也有学者研究血管内皮生长因子在子宫肌瘤和正常子宫肌层中的表达及其在肌瘤发展中的作用。肖春卫等[11]研究结果显示，在子宫肌瘤组织中，VEGF有较高水平的表达，阳性率达77.5%，与正常肌组织阳性率12.5%比较，两组间有显著性差异，表明肿瘤血管生长在子宫肌瘤的发生、发展过程中可能起到至关重要的作用。而且，动物试验发现孕激素对肌瘤的影响则是可以上调子宫肌瘤中VEGF及其受体的表达，其作用原理是通过经典的核受体途径影响其mRNA转录来实现的[12]。

2.4 卵巢过度刺激综合征

卵巢过度刺激综合征（overian hyperstimulation syndrome，OHSS）是辅助生殖技术超促排卵行卵巢刺激后出现的一种常见的医源性并发症，临床症状包括卵巢增大、腹胀、恶心、胸水、腹水和血栓形成，甚至发展到肝肾功能衰竭等。目前其发病原因尚不完全清楚，学者们推测可能与VEGF存在有关。VEGF在正常的卵巢中便有表达，在超排卵过程中，无论是多个卵泡的发育还是卵子的成熟，以及卵巢内分泌功能的增强，都有大量VEGF的分泌。大量产生VEGF是发生OHSS的始动因素[13]，OHSS患者卵泡液VEGF浓度一般为500～1200ng/L，高于血清水平数十倍至数百倍。国内张亚杰等[14]研究显示，卵泡液VEGF浓度约为同期血清的7.79倍，证明了VEGF的卵巢源性。OHSS患者卵泡液VEGF水平显著高于对照组，故认为卵泡液VEGF水平可以预测OHSS的发生。梁卫华等[15]研究认为，卵泡液水平与血清VEGF、卵泡数目呈正相关，与性激素、其他时期VEGF水平均无相关性，卵泡液中高水平的VEGF与OHSS发病有关，还认为将卵泡液VEGF水平作为预测OHSS发生的指标，其敏感度和特异性均高于临床常用的以HCG肌内注射日E2值为预测值的指标。由于卵泡液中VEGF浓度水平较高，对试剂盒的要求相对较低，因此，检测卵泡液中VEGF水平适于在临床工作中推广。同时，张亚杰等[14]研究显示，OHSS组在中黄体期血清VEGF才出现显著性升高，此时OHSS症状多已经出现，故认为血清VEGF没有预测价值。但亦发现血清VEGF浓度变化与OHSS的临床发病存在一致性。在OHSS发病过程中，血清VEGF水平随患者症状缓解逐渐降低，说明血清VEGF水平可以监测OHSS的临床治疗效果及预测其发病趋势。总之，通过VEGF的动态监测可以尽早发现多卵泡的形成，有利于临床的早期预防和治疗。

2.5 子宫内膜异位症

该病是指活性子宫内膜组织细胞，经血液逆流至子宫腔被覆粘膜以外的其他组织后，躲过或破坏局部的免疫防卫系统，营建自己的血管网而生长。而促进血管的营建正是VEGF的功能之一。此类患者中的VEGF主要来源于腹腔液中激活的巨噬细胞和异位子宫内膜细胞产生。国内刘爱连[16]研究结果显示在子宫内膜异位症（EMS）患者血清和腹腔液中VEGF的水平升高，说明VEGF等血管生成促进因子不但通过腹腔和组织局部旁分泌途径发挥作用，也可能通过内分泌途径刺激机体内的异位内膜生成新生血管。明显增加的VEGF表达使子宫内膜间质血管渗透性增加，导致间质水肿和纤维素沉积，并诱导血管大量的生成，为子宫内膜侵入子宫肌层和其他组织创造条件。此外，VEGF还可以促进并维持异位病灶及周围组织的血管活性，加速异位内膜的种植和增殖。可能受异位内膜VEGF高表达的影响，子宫内膜侵入子宫肌层后，该异位的内膜周围子宫肌层的VEGF表达强度明显高于正常肌层，这种高水平的VEGF便得以促进异位内膜及周围肌层血管生成。所以VEGF的存在是该病发生的重要因素和标志之一，故检测血清VEGF水平可有助于此类疾病的早期诊断。

总之，随着现代生命科学和其他相关学科的不断地发展，对于VEGF的研究将会越来越深入，尤其是在利用克隆技术对VEGF及其受体的进一步研究和处理，将会给上述疾病的预防和诊治产生更深远的影响。

[1]汪俊元,王安才,曹蘅等.血管内皮生长因子与血管重构的关系及阿托伐他汀干预作用[J].中国现代医学杂志,2009,19(9):1379.

[2]Morishita C,Jin E,Kikuchi M,et a1.Angiogenicswichinginthe alveolarcapillariesin primary lungadenocarcinomaand squamous cellcarcinoma[J].J Nippon Med Sch,2007,74(5):334-354.

[3]Duh E,Aiello LP.Vascular endothelial growth factor and diabetes.The agonist versus antagonist paradox[J].Diaebtes,1999,48(10):1899-1906.

[4]陈爱平,杨蕊蕊,张红玲等.EGFR和VEGFmRNA在上皮性卵巢癌组织中的表达及其临床意义[J].中国肿瘤生物治疗杂志,2008,15(4):388-392.

[5]李桂芳.卵巢癌组织中C-erbB-2、p53、VEGF的表达变化及意义[J].山东医药,2009,49(34):75-76.

[6]李力,王丽梅,张伟等.卵巢恶性肿瘤患者测定血管内皮生长因子的临床价值[J].中华妇产科杂志,2003,38(2):72-74.

[7]Duyndam MC,Hilhorst MC,Schluper Hm,et al.Vascular endothelial growth factor 165 overexpression stimulates angiogenesis and induces cyst formation and macrophage infiltration in human overian cancer xenogradts[J].Am J Pathol,2002,160(3):537-584.

[8]吴贤敏,谢贤镛,刘东.子宫颈癌组织中VEGF、Ki-67的表达及意义[J].山东医药,2009,49(3):66-67.

[9]姜星,李敏,雷瑛等.VEGF在子宫颈癌及上皮内瘤变中的表达[J].中国妇幼保健,2007,22(32):4596-4598.

[10]吴志华,高秀艳.子宫颈癌组织中促血管生成因子的表达及其与新生血管的关系[J].中华妇产科杂志,2003,38(1):41-43.

[11]肖春卫,何倩,陈立平.子宫肌瘤中血管内皮生长因子及孕激素受体的表达[J].现代肿瘤医学,2010,18(1):140-141.

[12]Hyder SM,Huang JC,Nawra Z,et a1.Regulatio nofvascular endothelila growthfactor expression by estrogensand progestins[J].Envior Helath Perspect,2000,108(Suppl 5):785-790.

[13]张宝清,肖淑辉.OHSS患者卵泡液及血清VEGF、NO、淋巴细胞CD25变化及其临床意义[J].山东医药,2006,46(20):36-37.

[14]张亚杰,陈子江,王建业.VEGF对卵巢过度刺激综合征的预测和监测价值[J].中国医师杂志,2005,7(2):164-166.

[15]梁卫华,陈士岭,邢福祺.血管内皮生长因子在预测卵巢过度刺激综合征中的作用[J].中华妇产科杂志,2002,36(11):156-158.

[16]刘爱连.子宫内膜异位症患者血清及腹腔积液中VEGF含量的测定[J].中国现代医生.2009,10,47(30):30-31.