Anti-VEGF治疗湿性老年黄斑变性的临床评估及应用

李海蓉 李建华

东风汽车公司襄樊医院（441004）

老年黄斑变性（age-related macular degeneration，AMD）是导致欧美国家老年人致盲的主要原因之一[1]，在我国也呈上升趋势。它分为干性和湿性，其中湿性老年黄斑变性只占总发病率的10%，却能导致90%的患者视力严重下降[2]，主要的病理改变为脉络膜新生血管的形成。目前，治疗湿性老年黄斑变性的主要方法有经瞳孔热疗（transpupillary thermotherapy，TTT），光动力学疗法（photodynamic therapy，PDT）以及近年来出现的抗血管内皮生长因子抑制剂（Antivascular endothelial growth factor，anti-VEGF） 药物治疗，Anti-VEGF药物治疗的临床研究已显示出明显的疗效和广阔的临床应用前景。

1 VEGF的发病机制

VEGF是目前已知作用最强的促血管生成因子，包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-E和血小板生长因子，其中VEGF-A是导致新生血管形成的主要调节因子[3]。它按照氨基酸数目分121、145、148、162、165、183、189、206几种亚型，121型和165型是视网膜最多产物，其中165型又是导致病理改变的主要亚型[4]。VEGF通过与血管内皮细胞膜上的酪氨酸激酶受体特异结合，促进血管内皮细胞分裂、增殖、迁移，诱导水解蛋白酶活性上调，从而降解细胞外基质并形成新生的毛细血管芽胚，新生血管通透性高，不稳定，使血浆大分子外渗沉积在血管外基质中，从而引起病理改变[5]。

2 Anti-VEGF药物及临床研究

Anti-VEGF药物可与VEGF选择性或非选择性的结合，抑制其生物活性从而达到阻止新生血管形成的目的。目前临床用于治疗湿性AMD的主要anti-VEGF药物为Macugen （Pegaptanib）、Lucentis（Ranibizumab）、Avastin （Bevacizumab），另外还有两个尚未用于临床，但已经进入了临床三期试验的新药Trap-Eye和Cand5（bevasiranib），它们的用药途径均为经玻璃体内注射。

2.1 MACUGEN （Pegaptanib sodium 0.3mg/6周; Eyetech/Pfizer）

Macugen的有效成分为Pegaptanib，是一种寡核苷酸适体，相对分子质量50×103，可与VEGF-A165的肝素区特异性的结合而抑制其生物活性[6]，玻璃体内的半衰期为10d，最大药物浓度为80ng/mL[6]。为了评估Macugen治疗湿性老年黄斑变性的有效性和安全性，Eyetech公司进行了 VISION[7]试验。

VISION是一个2年的随机对照双盲临床试验。试验中，1186位湿性老年黄斑变性患者按照1∶1∶1∶1被随机分为玻璃体内每6周注射一次Macugen 0.3mg组、0.5mg组、3mg组和安慰剂对照组，连续注射54周。

54周时，显示用Macugen治疗组患者（按照早期治疗糖尿病视网膜病变视力表测量）平均视力下降＜15个字母的比例为70%，比对照组55%要高15%（P＜0.001）；平均视力下降＞30个字母以上的患者比例为10%，比对照组22%要低12% （P＜0.001）。在治疗过程中，眼内炎（1.3%），晶状体损坏（0.7%），视网膜脱离（0.6%）为最严重的不良反应，比例均较低。

54周之后，治疗组分成了继续用药组和停止用药组，102周后，结果显示继续用药组患者视力下降＜15个字母的比例为84.2%，比停用组的比例71.9%要高12.3%（P=0.0439）。

VISION试验验证了Macugen治疗湿性AMD是安全有效的，于2004年12月被美国食品和药物监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用来治疗湿性AMD。

2.2 LUCENTIS （Ranibizumab 0.5mg/4周; Genentech/Novatis Ophthalmics）

Lucentis有效成分是Ranibizumab，是重组单克隆抗体片断，相对分子质量为48×103，它可以和所有的VEGF-A亚型结合[8]。玻璃体内的半衰期和最大血药浓度分别为2.8d和162ng/mL[9]，生物有效治疗浓度可以维持近1个月，并且血清浓度比眼内的浓度要低1000～2000倍[10]。

Genentech公司对Lucentis进行了一系列的大型临床试验，其中两个2年的随机双盲对照临床试验MARINA和ANCHOR为最关键的试验，并且靠这两个试验于2006年6月通过了FDA对Lucentis的认证。

2.2.1 MARINA试验[11]

MARINA 试验征集了716个以少量新生血管膜型和隐匿新生血管膜型为主的湿性AMD患者，他们按1∶1∶1被随机分为每月注射一次Lucentis 0.3mg组、0.5mg组和安慰剂对照组。

12个月后，显示0.3和0.5 mg治疗组患者平均视力下降＜15个字母比例分别为94.5%和94.6%，比用安慰剂对照组的比例62.2%要高32.3%和32.4%（均为P＜0.001）；平均视力提高分别为6.5和7.2个字母，而对照组患者平均视力下降10.4个字母，相差16.9和17.6个字母（均为P＜0.001）。

24个月后，显示0.3和0.5 mg治疗组视力下降＜15个字母的患者数比例为92.0%和90.0%，而对照组为52.9%（均为P＜0.001）。

治疗过程中，眼内炎患者占1.0%。严重葡萄膜炎患者占1.3%。常见但轻微的不良反应有结膜出血、眼痛、眼内压轻微增高等。

此观察研究结果肯定了Lucentis治疗以少量新生血管膜型和隐匿血管膜型为主的AMD的有效性和安全性。

2.2.2 ANCHOR试验[12]

ANCHOR试验征集了423个以典型的新生血管膜型为主的AMD患者，他们按1∶1∶1被随机分为每月注射Lucentis 0.3mg 组，0.5mg组和每3个月行一次PDT治疗组。

12个月时，显示0.3和0.5mg治疗组患者平均视力下降下于15个字母分别为94.3%和96.4%，PDT治疗组为64.3% （均为P＜0.001）；平均视力提高8.5和11.3个字母，而PDT组患者平均视力下降9.5个字母，相差18.0和20.3个字母（均为P＜0.001）。

Lucentis治疗组，眼内炎发生率为1.4%和严重葡萄膜炎为0.7%。易发生的轻微眼部不良反应跟MARINA结果一致。

此临床试验显示出Lucentis对于治疗典型新生血管膜型AMD的安全性及其有效性。

2.2.3 其他关键临床试验

为了评估Lucentis和PDT联合治疗典型新生血管膜型AMD的安全有效性，Genentech公司进行了2年的随机试验FOCUS[13]，该试验用Lucentis和PDT联合治疗与单用PDT治疗相比较，结果显示，联合治疗组效果更好，并且联用Lucentis可以减少患者行PDT的次数。但联合治疗组出现的严重不良反应有葡萄膜炎（12.4%）和眼内炎（2.9%），而单PDT组发生率均为0%，但通过适当调整注射Lucentis和行PDT治疗的间隔时间后，可明显降低发生率。

为了观察延长Lucentis的注射的间隔时间是否仍能达到理想的治疗效果，Genentech又进行了另一个2年随机双盲对照的临床试验PIER[14]。方法为前3个月连续每月注射一次，之后每隔3个月注射一次。结果显示，前3个月连续注射0.3和0.5 mg Lucentis组患者视力提高分别为2.9和4.3个字母，之后每隔3个月注射一次，平均视力呈下降趋势。该试验患者视力提高没有MARINA和ANCHOR明显，表明有些患者每月注射一次Lucentis能达到更佳的治疗效果。

但另一个小规模的非随机临床试验PrONTO[15]，成功的做到了在保持药物疗效的同时减少了注射次数。它是在光学相干断层扫描仪（coherence tomography，OCT）的监测下重复注射Lucentis。标准为：①视力下降5个字母以上合并OCT发现黄斑渗液；②OCT显示中央视网膜厚度（central retinal thickness，CRT）增加100μm以上；③发现新的脉络膜新生血管；④发现新的黄斑出血；⑤OCT检查到持续的黄斑渗液，出现以上五种情况时才重复注射。12个月后，患者平均注射5.6支Lucentis，平均视力提高9.3个字母，该试验还发现患者视力改变和CRT存在相关性。

最近HORIZON试验[16]也公布了结果，它是在MARINA，ANCHOR 和FOCUS患者病眼内再注射Lucentis治疗的延期1年试验，该试验显示出Lucentis在治疗湿性老年黄斑变型上的长期有效性和安全性。

2.3 AVASTIN （Bevacizumab，1.25 mg; Genentech/Novatis Ophthalmics ）

Avastin已经被FDA批准治疗一些肿瘤，但尚未被FDA批准治疗湿性AMD。一些临床工作者发现它跟Lucentis有近似的效果，而且价格比Lucentis要低很多，所以现已比较广泛的作为off-label药用于临床治疗湿性AMD[17,18]。

Avastin 有效成分为Bevacizumab，是完整的单克隆抗体，相对分子质量149×103，长度大约是Lucentis的3倍，可以和VEGF-A的所有亚型有很高的亲和力[19]。玻璃体内半衰期和最大药物浓度分别为4.32d和400ng/mL[9]。Avastin曾被报道不能穿透视网膜神经层，因此中止了它在这方面的研究[20]，但随后的报道又发现它可以穿透并且能到达视网膜下区域和毛细血管[21]，所以又开始了对它的临床研究。

CATT[22]是一个正在进行的比较Avastin与Lucentis的大型随机临床试验，主要评估一年后的视力变化。另外的一些附加结果包括：注射的最佳数量，OCT变化，视力变化在15个字母内的患者比例、药物不良反应、治疗费用等。如果该试验能肯定Avastin在治疗湿性AMD的临床作用，它将大量用于临床治疗湿性AMD，在美国将每年节省约30亿美元。

2.4 VEGF Trap-Eye （Regeneron）

VEGF Trap-Eye[23]，是新发现的anti-VEGF的重组蛋白，相对分子质量110×103，它对所有VEGF-A和血小板生长因子有很高的亲和力（比Lucentis亲和力要高140倍）。

一个随机双盲的临床试验Clear-it 2[24]，于2008年9月底在美国眼底年会上公布了结果。结果表明在54周时患者平均视力提高9个字母，平均CRT下降161μm（P＜0.0001） ，并且它的作用时间比较长，在连续3个月注射后，再需重复注射的平均间隔时间为129d，治疗过程中，患者表现出良好的耐受性。

现在正在进行关于它的两个大型3期临床试验VIEW1 [25]和VIEW2[26]，试验将在世界各地征集2400位湿性老年黄斑变性患者，对VEGF Trap-Eye 进行临床比较。

2.5 CAND5 （Bevasiranib ; OPKO Health）

Cand5 [27]是一种小分子mRNA干扰素，作用靶点不同于前面介绍的药物，它不能直接作用于VEGF-A，而是靠阻断合成VEGF-A的mRNA而减少VEGF-A的生成，从而达到治疗的目的。

Ⅱ期临床试验CARE[27]用于129个以典型性新生血管膜型和少量新生血管膜型的患者治疗，结果显示出良好的药物有效性和安全性，并且它的作用时间比较长，平均再需注射时间间隔在0.2 mg 剂量组为153d，其他高剂量组间隔时间更长。现在关于它和Lucentis比较的Ⅲ期临床试验 CARBON[28]正在进行中。

3 展 望

随着这些anti-VEGF药物的出现以及在临床试验中显示出来的傲人结果，使湿性老年黄斑变性的治疗已经迈向了一个新的台阶，但还存在很多问题有待进一步研究，如何调整注射间隔时间还没有明确的判断标准。

除此之外，关于湿性AMD的治疗还有很多新药正在研究中，如抗血管生长因子受体抑制剂如TG100801、Vatalanib、Sirna-027等；抗炎类药如Retaane、Kenalog等，以及一些特殊靶点的药物如Zybrestat、AdPEDF、JSM6427等，它们与Anti-VEGF有不同的作用机制和不同的用药途径，如果联合运用可能会达到更好的治疗效果，更少的药物不良反应。因此，关于老年黄斑变性进一步的研究将会转向如何更好地联合治疗，相信随着这些研究的深入以及临床经验的积累，有望在治疗渗出型AMD有更新的突破，给广大患者带来更多的福音。

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