联合用药治疗脊髓损伤研究进展

谢光科,何秋兰,杨拯,徐艳,张晓

脊髓损伤是中枢神经系统的严重创伤,多见于青壮年,常引起残疾和死亡。由于其后果严重,治疗困难,因此脊髓损伤的治疗一直是人们关注和研究的重点。近年来,随着对脊髓损伤治疗的深入研究,不断有新的药物、新的治疗策略出现。各种联合用药的尝试为脊髓损伤的治疗提供了新的思路。

1 治疗脊髓损伤药物

1.1 西药 随着对脊髓损伤药物治疗的深入研究,西药治疗脊髓损伤取得一定疗效。皮质类固醇的代表药物甲基强的松龙(MP)是惟一被美国食品药品管理局(FDA)批准的治疗脊髓损伤的药物,并得到较为广泛的应用。单唾液酶神经节苷脂(GM-1)是继MP后又一具有肯定临床疗效的药物,目前研究认为其疗效与剂量有关。另外,维生素C等抗氧化剂能有效地减少氧自由基生成,阻断脂质过氧化反应,保护受损脊髓。神经营养因子(NTF)、钙通道拮抗剂(如尼莫地平)、阿片受体拮抗剂(如纳洛酮)、兴奋性氨基酸受体拮抗剂(如MK-801)、一氧化氮合酶(NOS)抑制剂(如L-硝基精氨酸甲酯)等药物也相继用于动物实验和/或临床治疗。

1.2 中药及中药提取物 中药的应用极大地扩展了治疗脊髓损伤药物种类,为临床试验和用药提供了新方向。β-七叶皂苷钠、黄芪、三七总皂甙(PNS)、川芎嗪(TMP)、人参皂甙(GS)、汉防己甲素(Tet)、复方丹参注射液等是目前治疗脊髓损伤中研究较多的中药。

2 联合用药治疗脊髓损伤

2.1 西药联合

2.1.1 MP和维生素C在脊髓损伤治疗中,MP具有清除自由基,阻断脂质过氧化反应及抗氧化等作用[1-2]。维生素C兼有抗炎及抗氧化作用,可直接或间接清除氧自由基,阻断脂质过氧化反应[3],对脊髓损伤有良好的治疗作用。动物实验显示,大剂量维生素C和小剂量MP联合治疗脊髓损伤具有明显的疗效,优于大剂量MP及维生素C单用[4]。相关学者表示,其机制可能是两者通过抑制大鼠核因子-κ B(NF-κ B)等主要炎性转录因子和清除自由基等发挥协同抗炎及抗氧化作用,其具体机制有待进一步研究。维生素C价格便宜,副作用少,其与MP联合使用可减少MP用量,降低治疗费用及并发症,具有实际应用价值。但是至于何种剂量维生素C与何种剂量MP搭配最佳尚不清楚。

2.1.2 MP和NTF NTF主要包括神经生长因子(NGF)、脑源性神经营养因子(BDNF)、胶质细胞源神经营养因子(GDNF)、神经营养素-3(NT-3)等,具有促进神经细胞发育和成熟、维持神经细胞存活、促进损伤神经细胞再生的作用。NGF是一种兼有神经元营养和促进突起生长双重生物学功能的细胞生长调节因子,可促进损伤的脊髓及背根节感觉轴突再生,具有较强的神经细胞保护作用[5-6]。研究发现,应用MP与NGF联合治疗脊髓损伤,其神经功能改善的速度和程度均优于MP或NGF单独用药[7],对于阻止继发性脊髓损伤的发生、发展以及促进神经功能的恢复具有重要意义。另有研究人员将MP分别联合BDNF和GDNF治疗脊髓损伤,结果证明其对损伤后脊髓结构和功能恢复有明显的促进作用,是治疗脊髓损伤的有效治疗方案[8-9]。

2.1.3 MP和NEP1-40 NEP1-40是髓鞘源性轴突生长抑制因子的受体拮抗剂,具有解除中枢神经系统在脊髓损伤后对神经元轴突再生的抑制作用。文献报道,MP与NEP1-40联合治疗脊髓损伤可减少病变范围,减轻白质纤维脱髓鞘病变,改善脊髓后半横切所引发的脊髓电生理障碍[10],比单独用药更能促进脊髓损伤后神经元的修复反应,更有利于轴突再生。

2.1.4 MP和GM-1 GM-1是存在于哺乳动物神经组织中的一种含唾液酸的糖鞘脂。脊髓损伤后,应用外源性GM-1可稳定膜的结构与功能,减少神经细胞凋亡发生,促进神经再生,对损伤后的继发性神经退化有保护作用[11]。目前普遍采用大剂量MP冲击联合GM-1的方案,即MP大剂量冲击治疗后停用,继以GM-1持续治疗。一方面,大剂量MP应用发挥其强大的抑制脂质过氧化,减轻炎性损伤等作用,从而减轻脊髓继发损伤,为GM-1发挥作用提供良好的微环境;另一方面,停用MP后继以GM-1治疗,及时终止了MP的大剂量使用,减轻了并发症风险,同时发挥了GM-1的神经修复作用[12]。Hall等也报道了两者联合可发挥协同作用,对促进神经功能的恢复有积极意义[13]。然而GM-1的最优用量、最有效的给药时机及持续用药时间等问题尚待解决。

2.1.5 GM-1和NGF 早在1999年就有学者在动物试验中将GM-1、NGF联合用于治疗脊髓损伤,发现GM-1与 NGF联合对脊髓损伤有较好的治疗作用,但对其作用机制并未阐明。多年后,Huang等体外研究发现,两者联合可抑制谷氨酸引起的兴奋性中毒,具有协同的神经保护作用[14],为GM-1联合NGF治疗脊髓损伤的进一步研究提供了实验依据。

2.2 中西医结合

2.2.1 丹参和MP 复方丹参(SM)注射液为中药提取制剂,其有效成分主要为水溶性的丹参素。丹参具有清除自由基、拮抗脂质过氧化反应等作用,并可改善脊髓损伤后微循环,对脊髓损伤有明显保护作用[15]。胡培高等发现,SM联合MP治疗可以进一步促进脊髓损伤大鼠后肢运动功能的恢复,减少前角细胞凋亡,其机制可能与SM提高大鼠损伤脊髓前角内NOS表达有关[16]。另有资料显示,SM与MP联合用药疗效优于其中任何一种单独用药,表明两者具有协同优势[17]。但是两者如何产生协同作用以及作用于何种环节,还需进行更深入更严格的实验研究。

2.2.2 丹参和NGF 有报道证实,NGF可抑制丙二醛(MDA)的产生,减少脂质过氧化物的生成并能提高过氧化物歧化酶(SOD)的活性。王钢等通过静脉注射丹参结合局部应用NGF治疗脊髓损伤发现,脊髓伤区MDA含量下降、SOD活性增高[18]。表明两者合用能较大程度抑制脂质过氧化反应,对脊髓损伤起到保护作用。

2.2.3 滋补脾阴方药联合牛脑提取液 滋补脾阴方药由人参、丹参、山药、白芍、扁豆、茯神等组成,具有提高脑、脊髓细胞线粒体膜抗氧化能力、改善线粒体ATP酶活性等作用;牛脑提取液包括NGF、BDNF等多种神经营养因子,能明显促进神经生长、发育及再生[19]。王鸿飞等认为,滋补脾阴方药联合牛脑提取液治疗脊髓损伤,滋补脾阴方药可改善损伤段脊髓组织微环境,发挥抗氧化作用,减轻脊髓继发性损伤;牛脑提取液可增强神经再生能力。与单独用药相比,两者联合可明显减轻脊髓继发性损伤,增强神经再生能力,提示滋补脾阴方药联合牛脑提取液是一种有效的治疗脊髓损伤的联合方案[20]。

2.2.4 β-七叶皂苷钠联合重组人红细胞生成素(rHu-EPO) β-七叶皂苷钠是中药娑罗子中提取的三萜皂甙钠盐,rHu-EPO是红细胞生成素(EPO)的基因产物。两种药物的联合应用研究证实对脊髓损伤有明显治疗效果[21]。β-七叶皂甙钠能清除氧自由基,抑制脂质过氧化反应,并可通过影响前列腺素代谢而发挥抗炎症和抗渗出作用,对受损脊髓发挥保护作用[22];rHu-EPO可抑制细胞凋亡和炎症反应,改善局部血流及氧供应,对脊髓损伤有保护和治疗意义[23]。

2.2.5 七叶皂苷纳联合MK-801 七叶皂苷钠是一种脱水剂和抗氧化剂,具有稳定血管内皮细胞,迅速清除自由基,促进静脉回流、降低水肿液体渗透压的作用;MK-801是N-甲基-D-天门冬氨酸受体(NMDA)拮抗剂,能够阻断局部组织缺血,抑制神经细胞凋亡,改善神经功能,具有神经保护作用[24]。实验显示,脊髓损伤后MK-801与七叶皂苷钠联合应用可减轻脊髓组织水肿,清除自由基,抑制细胞凋亡和蛋白水解,并能促进神经组织修复,对损伤脊髓细胞有明显保护作用[25]。

以上联合用药方案是目前脊髓损伤治疗中研究较多、疗效较好的联合方案。另有文献报道,MP与褪黑素联合及MP与尼莫地平联合治疗脊髓损伤,但是其联合用药较单独用药未显示明显的协同作用优势。国外学者实验研究报道,将MP与EPO联合,MP会减弱或抑制EPO对脊髓损伤的保护作用[26],联合用药并不优于单独用药。

3 展望

脊髓损伤是临床常见的危重病症,对其进行有效防治是脊柱外科和神经科学研究中的难题。目前研究中,报道的多数联合用药方案具有协同作用,与单独用药相比具有减少药物用量、降低治疗费用、降低药物毒副作用、明显提高疗效的优点。但是由于各类治疗脊髓损伤药物的作用机制不同,药物相互作用既可产生协同作用,又可产生拮抗作用,故目前联合用药治疗脊髓损伤较为慎重。联合用药中药物的最优用量、最适宜的给药时机、用药疗程及其具体作用机制等都是未来医学领域中极有意义的研究课题。对这些问题的深入研究将会给脊髓损伤的治疗带来新的希望。

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