心力衰竭生物标志物研究现状

陆兆华

广西梧州市人民医院心内科（543000）

心力衰竭（heart failure，HF） 又称“心肌衰竭”，是指当心脏结构或功能受损，不能博出同身体所需相称的血液，而引起脏器能力与功能不符，并引发一系列症状和体征等。多数表现为心脏供血不足，还有可能致肺循环和体循环淤血等[1]。当前心力衰竭所致的病死率在我国呈逐年上升趋势，传统诊断心力衰竭的指标主要依靠心电图、超声心动图和临床体征，一直缺乏有效评价心脏功能的实验室检测指标。

生物标志物是（biomarker），一般是指可供客观测定和评价的一个普通生理或病理或治疗过程中的某种特征性的生化指标，通过对它的测定可以获知机体当前所处的生物学过程中的进程。检查一种疾病特异性的生物标志物，对于疾病的鉴定、早期诊断及预防、治疗过程中的监控可能起到帮助作用。寻找和发现有价值的生物标志物已经成为目前研究的一个重要热点。通过测定心力衰竭的生物标志物可以获知机体当前所处生理、病理或治疗过程中生物学进程。

当前心力衰竭标志物被越来越多地应用于心力衰竭的早期诊断、鉴别诊断、危险度分层、指导治疗和判断预后等。本文就近年来一些重要的心力衰竭生物标志物研究现状作一综述。

1 脑利钠尿肽

脑利钠尿肽（B-type brain natriuretic peptide，BNP）是1988年首次从猪脑组织中分离、纯化出来的一种生物活性肽，因此而得名脑利钠尿肽[2]，后来在人类心脏组织中也发现存在这种物质，且心脏分泌的BNP多于脑，BNP主要由心脏分泌，其中60%～80%来自于心室肌细胞，不同种属BNP的分子差异很大。BNP的功能域是一个通过二硫键形成的环型结构，BNP通过此构象与其相应的受体结合，在病理、生理过程中发挥作用。在欧洲心脏协会（ESC）2001年的心力衰竭诊断指南中，已将其作为实验室检测项目中的惟一指标。但迄今为止的大多数研究都是评价急性的住院患者而不是非卧床的慢性患者，并且只仅仅采用单一时间点的检测。有少数研究观察了生物学指标随时间的变化，但大多数都时间偏短[3]。赵雪燕等[4]在对BNP的研究中认为，BNP在左心力衰竭时显着升高，且随NYHA心功能分级程度的加重，而呈逐级显着升高，在LVEF≤40%患者明显高于LVEF＞40%患者，心力衰竭失代偿的患者明显高于心力衰竭代偿的患者。所以，根据BNP水平变化及时调整治疗方案有临床上有重要意义。

2 血管加压素系统

血管加压素，又称抗利尿激素，由人体下丘脑合成的一种叫9肽激素的物质，到达神经垂体后释放，其功能到在于维持机体的渗透平衡、心血管功能和止血等方面。目前已证实，血管加压素又称抗利尿激素，通过直接刺激平滑肌V1受体而发挥作用。其组成是由9个氨基酸组成的环状活性分子。有研究表明，血管加压素使平滑肌收缩时可产生一系列的生理效应，包括皮肤苍白、恶心、小肠痉挛、排便感和支气管痉挛，对女性还可引起子宫收缩。如果动脉给药，血管加压素因其对血管的收缩作用，对食管静脉曲张破裂出血有良好的治疗效果。此外，在腹部血管造影时，血管加压素可以促进胃肠道平滑肌收缩，减少肠道内气体的影响。

3 内皮素（ET）和肾上腺髓质素

内皮素（endothelin，ET）是因首先于猪主动脉内皮分离出来，然而现在研究已证实，ET广泛分布于各种组织细胞中，是调节心血管功能的重要物质，对维持心血管系统起着重要的重要。肾上腺髓质素是一个多功能肽。体内许多组织都可产生肾上腺髓质素，血浆中肾上腺髓质素主要来自血管内皮细胞和血管平滑肌 细胞。有报道，血管内皮细胞是血浆肾上腺髓质素的重要来源。主要是血管内皮细胞局部产生和分泌的一种局部激索，它以自分泌和旁分泌的方式发挥其调节血管功能的作用。当心脏容量或压力负荷增加时，能抑制心血管系统以加强对心血管系统的保护，被认为是一种重要的器官保护物质。

4 心肌钙蛋白T/I

有研究表量，在心力衰竭患者中临床上可以观察到：一旦有心肌细胞出现坏死或凋亡，就会有纤维化过程来填补这些坏死细胞的间隙[5]。升高的心肌钙蛋白T和I（cTnT/I）提示了心肌细胞的损伤、坏死、凋亡，而间断的心肌损伤与心力衰竭的预后有关。cTnT/I是心力衰竭死亡的独立预测因素。间断升高的cTnT/I可能反映了加速进展的细胞死亡。在临床上看似稳定的HF患者中同时存在着心肌损伤。随时间监测cTnT/I是预测HF短期不良预后的一项简便而有效的方法[6]。研究者还推测，肌钙蛋白I可能和cTnT具有同样的预测HF患者预后的价值，但其具体的判断标准有待进一步的研究。

5 心肌型脂肪酸结合蛋白

心肌型脂肪酸结合蛋白（heart-type fatty acid binding protein，H-FABP）是一种存在于心肌细胞物质中，具有高度特异性的可溶性、低分子蛋白质。其功能是参与心肌内脂肪酸转运，并能给心肌以能量供给，一旦心肌受损，短时间内（有文献报道是2h内）即可释放入血循环、目前，H-FABP已成为AMI早期诊断的有效指标。近年，很多报道无论是扩张型心肌病、陈旧型心肌梗死，还是先天性心脏病等相关的事件都发现与H-FABP浓度较正常者升高有关联。

6 心肌球蛋白轻链1

心肌球蛋白轻链1（cardiac myosin light chain -1，CMLC-1）。在临床上，心肌肌凝蛋白是一种具有组织特异性的物质，已有研究表明，此物质由2条重链（MHC）和2条轻链（CMLC-1、CMLC-2）组成。其中，CMLC-1少数游离于细胞质内，其他大部固定在肌凝蛋白上并以结构蛋白形式表现，当心肌受损，则轻链CMLC-1释放。医学研究认为，如果监测到血清CMLC-1浓度升高则有可能是患者心肌有损伤，如果持续升高则可考虑是心肌持续受损中。

7 炎性细胞因子

炎性细胞因子（inflammatory cytokines）包括C反应蛋白（CRP）、白细胞介素、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、肿瘤坏死因子受体、髓过氧化物酶（MPO）等。炎性细胞因子是由细胞释放出和一种可溶性蛋白质，其功能主要是调节细胞组织的修复。与大多数细胞因子一样，炎性细胞因子也能一个以上细胞释放并参与相应的功能调节，包括对心血管系统的各种细胞进行影响，如当心肌细胞收缩降低等时机，能自动进行激活、抑制等调节过程。已有报道，在心力衰竭患者中，一旦有体循环受损时浓度升高，其血浆浓度变化与疾病的严重性和预后可能关联。也有研究表明，在慢性心力衰竭患者中TNF-α增高并与NYHA分级相关[7]。

8 瘦 素

瘦素（leptin，LP）是一个相对分子质量为16×103肽激素，调节细胞内环境稳定及血糖控制，其主要功能是对能量平衡及体质量进行调节，主要是调整心血管系统对肌体各部位的能量供应。有研究表明，瘦素进入血液循环后会参与糖、脂肪及能量代谢的调节，促使机体减少摄食，增加能量释放，抑制脂肪细胞的合成，进而使体质量减轻。在心血管系统调节中，瘦素可促进代谢调节。医学研究已证实，慢性心力衰竭症状与瘦素浓度有关。也有研究认为瘦素不会促进慢性心力衰竭的恶病质。

9 氧化应激的标志物

氧化应激（oxidative stress，OS）是指体内氧化与抗氧化作用失衡，倾向于氧化，导致中性粒细胞炎性浸润，蛋白酶分泌增加，产生大量氧化中间产物。目前，在临床上氧化应激的定量还存在一些困难，主要原因是因为氧化应激可能与所有的疾病反应都有关系，特异性缺乏，量化指标比较困难。有文献研究报道，在实际应用上，定量评价方法大致分为3种办法：一是测定由活性氧修饰的化合物，二是测定活性氧消除系统酶和抗氧化物质的量，三是测定含有转录因子的氧化应激指示物。具有代表性的生物标志物：8-羟化脱氧鸟苷（8-OHdG）和硫氧还原蛋白（TRX）。

总之，在目前心力衰竭的诊疗中，随着对心力衰竭病理生理研究的不断发展，检测技术的不断进步，越来越多的生化标志物被发现并应用到临床工作中。这些标志物已经使许多临床医师的工作策略产生了变化，有些指南也因此而修改。但也应看到，心力衰竭生化标志物还远未达到我们所希望的“完美”：很多标志物受到心力衰竭外的其他因素影响较大，这就要求我们要把患者作为一个完整的个体来综合考虑。目前，很多标志物的检测方法和正常范围尚未统一，仍需要更多的临床试验来确定。数个心力衰竭标志物的联合测定，有助于提高危险分层效果[8]，多重标志物策略也是将来发展的一个方向。随着医学的发展，心肌损伤标志物有望成为心力衰竭诊疗活动中广泛应用的监测指标。

[1]武育蓉,陈树宝,黄美蓉等.氨基末端脑利钠肽前体在室间隔缺损合并心力衰竭诊断中的价值[J].中华儿科杂志,2005,43(3):161-164.

[2]Morrison LK,Harrison A,Krishnaswamy P,et a1.Utility of a rapid B-natriuretic peptide assay in differentiating congestive heart failure from lung disease in patients presenting with dyspnea [J].J Am Coil Cardiol,2002,39(2):202-209.

[3]Horwich TB,Patel J,Madellam WR,et al.Cardiac troponin 1 is associated with impaired hemodynamics,prognossive left ventricular dysfunction and increased mortality rates in advanced heart failure[J].Circulation,2003,108(7):833-838.

[4]赵雪燕,杨跃进,张健等.B型利钠肽在诊断左心衰竭中的价值[J].中华医学杂志,2006,86(17):1165-1169.

[5]Kabt AM.Cell death in the failing heart: role of an unnatural growth response tl overload[J].Clin Cardiol,1995,18(1):36-44.

[6]Ahima RS.Mires.Leptin[J].Annu Rev Physiol,2000,62:413-437.

[7]Cicoira M,Bolger AP,Doechner W,et al.High tumor necrosis factoralpha levels are associated with the exercise intolerance and neurobmonal activeation in chronic heart failure patients[J].Cytokine,2001,15(1):80-86.

[8]Zethelius B,Berglund L,Sundstrom J,et al.Use of Multiple Bionmarkers to Improve the Prediction of Death from Cardiovascular Causes[J].N Engl J Med,2008,358(20):2107-2116.