药物基因组学的研究进展概述

汪园明

（杭州九源基因工程有限公司，浙江杭州 310018）

与药物药效和毒性的基因差异相比，人们对它们存在的个体差异的潜在原因的发现在不断认识和深化“个体对药物反映的分子水平存在差异”这一概念的过程中越来越多。以此为基础，药物基因组学逐步兴起并迅速发展。本文对药物基因组学研究进展综述如下：

1 药物基因组学的研究内容

1.1 药物代谢

在药物代谢酶谱系方面，人类超过30个，同时，几乎所有的谱系都产生了遗传变异，并且相当一部分遗传变异可以转译为被编码蛋白的功能改变。对于最易发生显著性个体差异的CYP450 酶系来说，目前，已经有53个CYP 基因和24个假基因被发现，还发现了若干遗传多态性酶，例如CYP3A4、CYP2D6、CYP2C19、CYP1A2、CYP2E。 此外，还发现了基因差异会影响药物疗效和不良反应的药物代谢酶，如：TPMT，即硫嘌呤甲基转移酶；NAT，即N-乙酰基转移酶；GST，即谷胱甘肽S-转移酶等参与代谢的催化药物结合的酶。其中，CYP2C19 中有缺陷的等位基因已经确定了6 种，一旦CYP2C19 的多态性基因存在于个体基因中，那么血药浓度会随着代谢奥美拉唑而升高。如果CYP2C19 第5 外显子上的单个基因突变（A→G）往往导致对于甲妥因、环己巴比妥等的敏感度提高，也就是说其功能丧失。对于TPMT 基因，它具有的等位基因的变异体超过4 种，使得药物代谢呈现出多样性。高TPMT 活力的人占89.00%，中等活力的人占11.00%，极低活力或者缺失的人占0.33%（数据来自《中国医药报》）。TPMP 是治疗白血病的6-巯基嘌呤的主要代谢酶，因而，为了保证血药浓度与治疗要求相符合，并避免药物中毒情况的产生，药物剂量的调整便是以治疗时的TPMP 的活性为依据的。

1.2 药物转运蛋白

在对多种药物的吸收、分布、排泄的调节方面，转运蛋白的作用至关重要。目前，最广泛研究的涉及药物特性和疗效的转运蛋白便是膜转运蛋白中三磷酸腺苷（ATP）结合序列盒谱系的成员，其中的P-糖蛋白的编码便是由人类ABCB1基因进行的。通过依赖能量，P-糖蛋白泵出细胞内的胆红素、几种抗癌药物、强心苷、免疫抑制剂、糖皮质激素、1 型人类免疫缺陷病毒（HIV-1）蛋白酶抑制剂和多种其他药物等底物，这是P-糖蛋白的主要功能。

P-糖蛋白在许多正常组织中表达，提示它对生物异源物质和代谢产物排入尿液、胆汁及肠腔起作用。在血-脑屏障中，脉络丛中的P-糖蛋白限制多种药物在脑中蓄积，这些药物包括地高辛、伊维菌素、长春碱、地塞米松、环孢素、多潘立酮及洛哌丁胺。外显子26（3435C→T）上的一个同义单核苷酸多态性（即一个不改变被编码氨基酸的单核苷酸多态性）与十二指肠内P-糖蛋白的易变表达相关；在T 等位基因纯合子患者中，十二指肠中P-糖蛋白的表达低于CC 基因型患者的一半。3435C 纯合子者的CD56+自然杀伤细胞显示，P-糖蛋白的作用底物罗丹明出现先体外后体内潴留的显著降低（即P-糖蛋白功能较强）。另一个P-糖蛋白的作用底物地高辛在3435TT 基因型者中有较高的生物利用度。正如许多药物遗传学特性所经常见到的那样，3435C→T 单核苷酸多态性的发生率存在相当大的人种变异。

2 药物基因组学应用

2.1 药物基因组学与新药研发

在药物基因组学中，对功能基因的分类是以药物效应的不同为依据的，以先进的生物信息学为手段，以人类基因组计划的研究结果、DNA 阵列技术、高通量筛选技术为支撑，从而使新药的开发速度大为提高。通过研究药物基因组学，更多更有效的药物靶标为新药的研制提供了更多的新化学实体在新药临床研究中参与到其中。在选择临床受试对象时以基因特性为依据，使一些原认为无效的药物重新成为临床实验的对象，而那些由于毒性反应较大而被淘汰或减少的药物也会根据不同的基因而重新使用。

此外，对相应基因型作用最好的药物便可以很快地筛选出来，从而不再使受试者服用低效、无效、甚至有毒的药物，使临床试验的风险得到了极大的降低，因为在受试药品和特定基因之间的关系已经建立了。研发药物的个性化是未来制药业发展的一个方向，也就是说，在进行药物的设计时以基因特性为依据进行划分，甚至是针对每一个人，然而作用的靶位和作用的个体才是真正的药物作用的专一性。

2.2 药物基因组学与临床合理用药

目前，药代学原理和患者生理指标参数是判断合理用药的依据，在制订个体化的治疗方案时，以公式计算为依据对药物剂量和给药间隔进行调整，对于血药浓度与药效一致，这种方法是极为实用的，然而，如果患者不一致，那么便不再适用。产生这种情况是由药物相关基因的多态性和患者个体基因的差异导致的，因而在考虑问题时要从药物基因组学为出发点。在基于药物基因组学的药物靶向治疗中，为患者开的处方是以患者的基因特异性为依据的，即根据患者的个体特点进行给药，不仅使药物的有效性最大程度地增加，还使药物不良反应最大程度地减少了，既使医疗费用得到了节约，还使临床合理用药的最终目标得以实现。

高通量、高灵敏度、高特异性的基因检测技术是实现在临床上应用药物基因组学的基础和重要前提。目前，SNP 是分析药物反应性相关基因关联的主要工具。美国食品和药品管理局早在2004年12月就批准了第一个以遗传学检验法为主的实验室。 检测CYP2D6 的基因变异是“Amplichip 细胞色素P450 基因分型试验”的检验方法的主要目的。目前，该基因的某些变异与患者对某些药物的反应速度具有关联性已经被证实了，通常，对于代谢快的患者，应该对其使用大药量，对于代谢慢的患者应该使用小药量。在检测中，患者的β受体阻滞剂、一些抗抑郁药、抗精神病药和化疗药物等与CYP2D6 相关的代谢能力被掌握，以便对临床药量更好地掌握。目前，抗肿瘤药物是主要的运用于临床的以药物基因组学的靶向性为基础的药物，其他药物还非常少。

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