Bevacizumab在糖尿病视网膜病变治疗中的应用

许昌林，金 杰，赵成和

（吉林省延吉市西罗亚眼科中心，吉林延吉 133002）

糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）是常见的糖尿病并发的眼部微血管病变，其病情加重时毛细血管闭塞而导致视网膜处于缺血状态，同时血管内皮生长因子（vascular endothelialgrowth factor，VEGF）产生增多[1]。 VEGF 为一种内皮细胞选择性促有丝分裂原，是引起血管渗漏和血管新生一系列连续反应的关键因子[2]。VEGF在正常的视网膜组织中呈低表达，但是增生期DR和非增生期DR中VEGF的表达均增加[3]。VEGF可破坏视网膜内层内皮细胞间的紧密连接而视网膜的通透性增加，视网膜血管渗漏，导致血-视网膜屏障（blood-retina barrier，BRB）破坏和新生血管形成，最后可致视网膜脱离[4]。贝伐单抗（Bevacizumab，商品名：Avastin），是VEGF的全长单克隆抗体，对人VEGF的所有亚型都具有特异性亲和力，能结合和阻断所有VEGF的异构体，2004年经美国FDA批准为治疗结肠癌的药物。自2005年，Rosenfeld等用于年龄相关性黄斑病变以来[5]，Bevacizumab在眼科各领域，尤以新生血管性疾病的研究及应用在全世界范围活跃进行。本文就Bevacizumab在糖尿病视网膜病变治疗中的应用作一简述。

1 糖尿病黄斑水肿的治疗

在发达国家，糖尿病性黄斑水肿是引起视力下降的首要原因，在糖尿病患者中约10%发生，糖尿病史20年以上者高达29%[6]。其病因为视网膜色素上皮和血管内皮之间的BRB破坏而血管通透性增加所致[7]。糖尿病性黄斑水肿作为DR常见的病理改变，在增殖期与非增殖期均会发生[8]。Ozkiris[9]报道，糖尿病黄斑水肿患者玻璃体腔注射Bevacizumab时黄斑中心厚度较注射前平均减少33%，并可提高视力。Jeong等[10]的研究表明，Bevacizumab对各种类型的黄斑水肿均可有效地减少黄斑中心厚度，其中囊样及浆液性水肿相对于弥漫性水肿的疗效更显著。Bevacizumab对于糖尿病弥漫性黄斑水肿，可有效地提高视力和减少黄斑中心厚度，但为保持疗效，建议1年至少需要注射3次[11]。Minnella等[12]认为，Bevacizumab通过重构新生血管内侧的BRB而减少新生血管的渗漏。对于顽固性糖尿病黄斑水肿如激光光凝和玻璃体注射激素治疗无效的患者，Bevacizumab也有一定的疗效[13]。然而研究中发现，黄斑缺血较重的病例注射后疗效明显不如黄斑缺血不明显的病例。所以，注射前通过眼底荧光血管造影了解黄斑部缺血程度，对预后疗效判明很重要[14]。

2 dR增殖期的治疗

DR增殖期玻璃体出血或白内障等屈光介质混浊以及有前房出血的新生血管性青光眼或角膜水肿等病情下，很难或不能施行全视网膜光凝（panretinal photocoagulation，PRP）治疗。如病情持续进展，纤维血管增殖和虹膜新生血管等并发症加重而预后视力很差。此时亟需替代或辅助激光或手术治疗的措施。Spaide等[1]报道2例都为增生性DR患者引起玻璃体出血，并有局限牵引性视网膜脱离，未涉及黄斑。PRP治疗无效，予以1.25 mg Bevacizumab玻璃体内注射后，视力显著提高，视网膜新生血管明显衰退，玻璃体出血完全消退，牵引性视网膜脱离大小没有改变。Chang等[15]的报道指出，对19例20 眼的增殖期糖尿病视网膜病变者注射Bevacizumab，注射1周后10 眼中新生血管完全消退；在注射4周后通过眼底荧光血管造影观察，除1 眼外，9 眼中均消退了有渗漏的活动性新生血管并视力显著提高；但发现在注射8周以后新生血管逐渐再生。其他研究也表明，Bevacizumab 注射以后其疗效持续12周左右，此后需再注射才能有效控制病情[16]。

3 与激光光凝并用

目前，眼底激光光凝已成为治疗单纯性DR和预防新生血管最主要的治疗方法[17]。在接受PRP的不少患者中，因新生血管持续再生或复发而需追加光凝，还有4.5%左右因玻璃体出血而最终接受玻璃体切割术[18]。研究发现，在施行PRP治疗前，玻璃体腔注射Bevacizumab对减小新生血管区域和玻璃体出血的吸收均有效，能提高PRP治疗的安全性和有效性，可以将并发症的风险降到最低[11]。此外，在PRP治疗后新生血管持续再生时，Bevacizumab的注射对病情的控制很有效[19]。Choi等[20]报道，在高危增殖性DR治疗中Bevacizumab注射1周后施行的PRP治疗组较单独施行PRP治疗组在前3个月提高视力及新生血管消退、抑制黄斑水肿、术后玻璃体出血等各方面均疗效更显著，但是在第6个月时，两组表现无明显差异，表明各研究中Bevacizumab 的疗效持续时间略有不同，但单次注射疗效很难持续至6个月。

4 玻璃体切割术前应用

目前玻璃体切割术是治疗增殖期DR的有效方法，可清除玻璃体积血，解除玻璃体视网膜牵拉，去除内界膜，并可复位脱离的视网膜，加以施行激光光凝，从而维持和提高DR患者的视力；但是没有完全性玻璃体后脱离的DR患者，通过玻璃体手术清除玻璃体皮质和后界膜难度高、并发症多，费用也较高。玻璃体出血是增殖性DR玻璃体切割术后出现的最常见的并发症之一，因术者不同发生率在12%～63%之间[21]。目前的药物性玻璃体切除术多数以曲安奈德术中辅助，但是在玻璃体腔内注射后其形成白色小团或沉着于黄斑部而影响术后眼底观察和施行激光光凝术[22]，但Bevacizumab是无色透明而玻璃体腔内注射后眼底观察不会受影响。在Rizzo等[23]的研究中，在22眼玻璃体手术前注射Bevacizumab病例中因新生血管显著消退而简化手术并缩短时间，平均手术时间为57 min，未注射Bevacizumab群的平均手术时间为83 min。还有研究表明，玻璃体切割术前使用Bevacizumab，术中易除去纤维血管增殖膜，明显减少玻璃体出血等并发症而显著提高术后视力[14]。在注射Bevacizumab时机方面虽有些争议，但大多在术前3～14d注射，取得了较满意的疗效[24-25]。

5 展望

DR是目前世界范围内致盲的主要病因之一。在我国，随着糖尿病患者的增多，DR发病趋势也逐年上升，已成为众多学者及公共卫生关注的焦点之一。DR治疗目前主要有药物治疗、玻璃体切割术、激光治疗等3种方式。目前DR治疗中激光光凝的有效性已普遍认可。然而激光光凝本身是对视网膜组织的破坏过程，术中诱发疼痛，术后可出现周边视野缺损、黄斑水肿、玻璃体出血等并发症[26]。近年来，随着DR发病机制的深入研究，为药物的临床应用提供了理论基础，使药物治疗成为目前DR临床治疗的焦点。其中Bevacizumab在DR治疗中因疗效显著和价格低廉而备受国内外很多学者的关注。目前，该药虽未批准上市用于玻璃体腔注射，但在动物实验研究和临床试验研究中已证实其明显的治疗作用。药物相关的全身副作用有血压升高、短暂性缺血发作、脑血管意外等，眼部副作用有感染、葡萄膜炎、白内障进展、急性视力丧失、视网膜中央动脉阻塞、视网膜下出血、色素上皮撕裂、牵拉性视网膜脱离等，但这些副作用的发病率均很低[27]。因糖尿病患者较非糖尿病患者免疫力相对低下而注射Bevacizumab时应格外注意眼内炎发生。PACORES（Pan-American Collaborative Retina Studygroup）发表的安全性报告中指出，玻璃体腔内注射Bevacizumab后12个月未发现有意义的术后合并症，认为是比较安全可行的治疗手段[28]；而且目前大多数研究也支持术式比较安全的上述观点。

综上所述，Bevacizumab在DR治疗中具有广阔的应用前景，但目前尚无给药最佳时机和最佳剂量的确切标准，还有对再次给药的疗效判断以及间隔时间，对药物长期疗效以及安全性等各方面的研究也较缺乏。今后需长期大样本资料的随访，以对其安全性作出更精确的判断；通过实验及临床的深入研究，探明和解决临床中出现的问题。

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