紫杉烷类抗肿瘤药物制剂研究进展

齐 云，刘 杰，张 涛

（1.西南药业股份有限公司，重庆 400038； 2.重庆医科大学，重庆 400016；

3.重庆医药工业研究院责任有限公司·重庆市化学制药工程技术研究中心，重庆 400061）

紫杉烷类抗肿瘤药物制剂研究进展

齐 云1，刘 杰2，张 涛3

（1.西南药业股份有限公司，重庆 400038； 2.重庆医科大学，重庆 400016；

3.重庆医药工业研究院责任有限公司·重庆市化学制药工程技术研究中心，重庆 400061）

紫杉烷类药物具有良好的抗肿瘤活性，然而其极差的水溶性却限制了临床应用。为了扩大紫杉烷类药物的应用范围，各种给药系统相继被开发。该文简要综述了现已上市紫杉烷类制剂和处于各研发阶段制剂的研究进展，展望了紫杉烷类抗肿瘤药物研究的方向。

紫杉烷；制剂；载药系统；进展

20世纪60年代初，美国国家癌症研究所(NCI)首先从红豆杉中提取分离出一种具有独特的紫杉烷(taxane)骨架结构的二萜类化合物紫杉醇(paclitaxel),并发现其具有广谱的抗肿瘤活性。此后40多年,在世界范围内形成了紫杉烷类抗肿瘤药物的研究热潮，其中代表药物紫杉醇和多西紫杉醇(docetaxel)已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于乳腺癌、宫颈癌、非小细胞肺癌以及前列腺癌的临床治疗。紫杉烷类化合物可与微管蛋白的亚基结合以及通过激活多条信号转导通路，诱导肿瘤细胞凋亡[1]。尽管紫杉烷类化合物具有理想的抗肿瘤效果，但制剂开发却一直受到其极差的水溶性的制约，时至今日美国FDA批准上市的制剂也仅有3种。为解决这一问题，传统制剂学采取了大量加入表面活性剂(聚氧乙烯蓖麻油、吐温－80)的做法，但会直接导致如过敏反应、神经毒性等严重不良反应。开发不含或低含量表面活性剂的紫杉烷制剂，已成为其制剂研究的主要问题。现就紫杉烷类抗肿瘤药物制剂研究进展介绍如下。

1 美国FDA已批准上市的制剂

1.1 泰索（Taxol）

泰索（紫杉醇）由百时美施贵宝公司研发并于1992年批准上市，是第一个批准上市的紫杉烷类抗肿瘤药物，主要适应证包括非小细胞肺癌、乳腺癌及卵巢癌等。由于紫杉醇水溶性极差（溶解度只有0.25!g/mL），故制剂中使用了聚氧乙烯蓖麻油与无水乙醇1∶1的混合液作为助溶剂，紫杉醇质量浓度为6 mg/mL,使用前可用生理盐水或5%葡萄糖注射液稀释到最终给药体积。使用的这种助溶剂可以导致多种不良反应，比较明确的包括过敏反应和神经毒性。另外，聚氧乙烯蓖麻油在血液循环中形成的小微粒子能将紫杉醇分子包裹，从而阻碍药物发挥作用[2]。

1.2 泰索帝（Taxotere）

赛诺菲－安万特公司生产的泰索帝（多西紫杉醇注射剂）于1996年批准上市，是半合成的紫杉烷类抗肿瘤药物。吐温－80，它是将药物溶解于表面活性剂吐温－80中（40 g/L）后分装，临床使用前以13%乙醇水溶液稀释至10 g/L，而在给药时进一步以5%葡萄糖溶液稀释，使最终药物质量浓度达到0.3～0.9 mg/L。由于吐温－80具有溶血性且黏性大，注射后仍可能会产生明显的过敏反应[3]。

1.3 Abraxane

Abraxane注射用混悬液由美国阿博利斯科学公司生产并于2005年批准上市，由于没有加入聚氧乙烯蓖麻油和吐温－80，有效地避免了表面活性剂带来的过敏反应[4－5]。Abraxane为紫杉醇白蛋白纳米粒，已被批准用于转移性乳腺癌。该药采用了具有靶向作用的纳米粒子白蛋白包覆技术（NabTM），将生物相容性蛋白质与药物相结合，形成无定形纳米级含药微粒。纳米微粒在其中起“运输器”的作用，可作为载体在体内输送像紫杉醇一样具有疏水性的药物，并利用肿瘤对白蛋白的吸引力形成靶向[6]。

2 已进入临床研究的制剂

2.1 DHA-紫杉醇（Taxoprexin®）

该药是将天然脂肪酸DHA与紫杉醇共价结合，以前体药物的形式聚集到肿瘤组织。其处方中含有比普通紫杉醇注射液更少的聚氧乙烯蓖麻油和乙醇，因此可能具有更小的致敏作用[7]。

2.2 聚谷氨酸紫杉醇(XyotaxTM)

该药是紫杉醇与一种生物可降解聚谷氨酸聚合物的结合体。这种聚合物技术创造出了一种新化学实体，能将更多更有效的活性化疗药选择性地输送到肿瘤部位。与正常组织的血管不同，肿瘤组织血管对聚谷氨酸这样的分子呈多孔性。临床前研究表明，XyotaxTM能被肿瘤血管优先捕获，而相对少地进入正常组织，因此它可能比现有化疗药更有效且严重毒副作用更少[8－9]。

2.3 胶束化紫杉醇(Genexol-PM)

聚合物胶束技术是近年来兴起的一种新型纳米给药系统，它采用两亲性脂类分子包裹药物，大小仅20～50 nm，可以提高药物的生物可降解性和降低排斥反应，同时可作为难溶性药物的输送载体。Genexol－PM就是这种新型纳米材料和传统抗肿瘤药物紫杉醇的完美结合。Genexol－PM的研制过程中用到了Samyang公司的美国专利技术——生物降解的聚胶粒(micelle polymer)制剂技术。该技术可以溶解疏水性化合物，故在提高药物剂量时不会增加毒性。临床前的动物模型试验显示，Genexol－PM的最大耐受剂量是泰索的40倍，即具有向肿瘤部位给予更大剂量药物的潜力。与传统的紫杉醇相比，Genexol－PM表现出了更高的人体耐受性，从而表现出更好的抗肿瘤效果，但不良反应与紫杉醇基本相似[10－11]。

2.4 Paclimer®

Paclimer®给药系统是通过溶剂蒸发法将紫杉醇和高分子生物可降解材料P（DAPG－EOP）制成载药量为10%（w/w）的微球，其粒径范围为20～200!m，平均粒径为53!m，在体外释放试验中能以每天1% ～2%的释药量持续释放90 d[12]。

3 处于基础研究的制剂

3.1 聚合物胶束载药体系

紫杉醇聚合物胶束：Donga等[13]以聚乙二醇单甲醚－b－聚(1－乳酸)为两亲嵌段共聚物制备了紫杉醇聚合物载药胶束，粒径约为140 nm；对MCF－7的细胞生长试验表明，该载药体系对肿瘤细胞有毒性且不亚于泰索；不过药代动力学试验显示，该载药体系的半衰期是泰索的2.75倍，故较后者更能实现在体内的长循环。王彩霞等[14]用透析法制备了紫杉醇的聚乙二醇－共轭亚油酸(PEG－CLA)聚合物胶束给药系统，胶束粒径约为100 nm，粒径分布较窄，载药量最高约为6%；通过荧光探针法测得聚合物PEGCLA的临界胶束浓度(CMC)约为1.99×10－5mol/L，远远低于小分子表面活性剂，因而该聚合物载药胶束系统具有较好的热力学稳定性。此外，作为胶束疏水段的共轭亚油酸是一种不饱和脂肪酸，对胃癌、皮肤癌、前列腺癌有明显的抑制作用，与紫杉醇共同作用于肿瘤细胞，可能会产生协同作用，提高治疗效果。Hennink课题组[15]以聚[N－(2－羟基丙基)甲基丙烯酰胺－二乳酸酯]－b－聚乙二醇[p(HPMAm－dilactate)－b－PEG]为两亲嵌段共聚物制备了具有较小粒径分布的紫杉醇载药胶束，平均粒径约为60 nm。聚[N－(2－羟基丙基)甲基丙烯酰胺－二乳酸酯]的温度敏感性使其在水溶液中具有较低的临界溶解温度，试验表明，通过调节乳酸侧链的长度，可将该聚合物的雾点(clo9d point)控制在10～65℃。

多西紫杉醇聚合物胶束：Le Garree等[16]以聚N－乙烯基吡咯烷酮－D，L－聚丙交酯聚合物（PVP－b－PDLLA）制备了紫杉醇和多西紫杉醇的PVP－b－PDLLA37%聚合物胶束，其中多西紫杉醇PVP－b－PDLLA37%聚合物胶束的载药量为4%(质量分数)，粒径约为20～25 nm，在25℃的5%葡萄糖溶液中重新分散后可稳定48 h。从紫杉醇聚合物胶束的体内数据可见，它可明显提高紫杉醇的溶解性，使血药浓度增大，药效增加，毒性降低，同时最大耐受剂量也明显增加。由此推测，多西紫杉醇聚合物胶束也会显示出类似的抗肿瘤活性。

3.2 紫杉烷脂质体

脂质体(liposomes)最初作为一种生物膜的研究模型应用，目前已经成为一种定向药物载体。紫杉醇的脂质体是一种很有发展潜力的药物载体，但由于网状内皮系统(RES)及血中蛋白、酶等因素影响，使其难于进入临床。而新型脂质体在靶向性、稳定性和包封率等方面较普通脂质体有所改进，可望较快进入临床。Sharma等[17]采用热敏脂质制备的紫杉醇热敏脂质体，可以完全消除聚氧乙烯蓖麻油带来的毒副作用，有效提高了紫杉醇的抗肿瘤活性，并减轻了毒副作用。方瑾等[18]采用新型偶联剂SATA，将抗人体大肠癌的单克隆抗体与载有紫杉醇的脂质体偶联制成免疫脂质体。该脂质体可以大大提高脂质体的主动靶向性，且稳定性良好，抗体活性保留完好，体外细胞毒性高于普通脂质体。PEGs脂质体是在脂质中掺入二棕榈酸磷脂酰乙酸胺(DPPE)等类脂的PEG衍生物制备而成，PEG－DPPE可以阻止脂质体表面与血浆蛋白中的调理素相互作用，屏蔽RES对脂质体的识别，从而导致脂质体稳定性的提高和RES吸收比率的降低。PEGs脂质体由于原料易得、价格适中、无免疫毒性而格外受到重视，是长循环脂质体最重要的研究方向[19]。陈大兵等[20]采用乳化蒸发－低温固化法，以二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)－PEG2000进行表面修饰，制备的紫杉醇脂质纳米粒的体内消除半衰期(t1/2"，10.06 h)较普通纳米粒和注射剂大大延长(后两者 t1/2"分别为 2.63 h和 1.36 h)，另外其药－时曲线下面积(AUC)也显著较高，其药效亦有所增强。

3.3 微球

微球是一种生物物理靶向载药制剂，材料来源包括高分子材料、半合成高分子材料及合成高分子材料，其中合成高分子材料乳酸－羟基乙酸共聚物（PLGA）具有生物相容性好、生物降解可控且降解产物毒性低、缓释等优点，已成为紫杉烷类微球开发的热点材料。王思铭[21]制备了一种以生物可降解聚合物PLGA[poly(D，L－lactic－CO－glycolic acid)]为材料的紫杉醇微球，体外释放时间长达30 d，体内注射28 d后也未表现出明显的血液毒性；治疗荷PC－3M肿瘤裸鼠20 d，可有效抑制肿瘤细胞生长，抑瘤率为60.35%。Jiang Liu等[22]通过喷雾干燥制得PLGA－PTX微球（粒径大约为1～8!m），再将其制成可植入的凝胶；小鼠体内试验证明，该给药系统具有很好的淋巴靶向治疗作用，可控制肿瘤的淋巴转移。

4 结语

紫杉烷类药物极差的水溶性而使其临床应用受限，现有制剂如泰索、泰索帝也存在着比较严重的不良反应。不过Abraxane的上市标志着新一代不含聚氧乙烯蓖麻油等表面活性剂或含有很少表面活性剂的制剂正不断地成熟。在基础研究方面，紫杉烷聚合物载药胶束体系在载药量及缓释等方面已能达到较好的效果，脂质体制剂在靶向性、稳定性和包封率等方面也有所改进，这些将成为紫杉烷类药物研究的热点。随着各种新型药物传递系统的涌现和成熟，紫杉烷类抗肿瘤药物的应用范围必将更加广泛。

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Research Advances of Antineoplastic Preparations of Taxanes

Qi Yun1,Liu Jie2,Zhang Tao3
(1.Southwest Pharmaceutical Co.Ltd.Chongqing,China 400038; 2.Chongqing Medical University,Chongqing,China 400016;
3.Chongqing Research Institute of Pharmaceutical Industry· Chongqing Engineering Research Center for Chemical Pharmaceutical,Chongqing,China 400061)

Taxanes have good antineoplastic activity,but the clinical application has been limited owing to the poor water solubility.Various drug delivery systems have been developed to overcome this disadvantage.The paper reviews the commercial preparations of taxanes and preparations on different development stage,and predicts the further progress direction.

pacilitaxel;preparation;drug delivery system;progress

R979.1

A

1006－4931(2010)04－0013－03

张涛，硕士研究生导师，教授级高级工程师，本文通讯作者，（电子信箱）zzhtao@qq.com。

2009－10－16)