来氟米特在育龄人群中的合理应用及评价

温爱萍，史丽敏(首都医科大学附属北京友谊医院药剂科，北京 100050)

来氟米特(leflunomide，爱若华)是美国 FDA于1998年批准用于类风湿关节炎治疗的一种新型免疫抑制剂，具有很好的抗炎、免疫抑制作用，安全性比传统抗风湿药高，且可联合糖皮质激素或其他免疫抑制剂(如甲氨碟呤)使用，发挥协同作用，使治疗效果最大化。1999年在国内上市后，来氟米特逐渐广泛用于类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、器官移植抗排异等情况的治疗［1-3］。

由于类风湿关节炎常见于育龄妇女，因此考察来氟米特对妊娠的影响对于患者和医生都具有重要的意义［4］。尽管来氟米特说明书上有“禁用于妊娠妇女及未采取可靠避孕措施的育龄妇女”的明确警示，据国外报道截至1999年12月，仍约有30名女性患者在用药过程中妊娠［5］。基于来氟米特应用的日趋广泛性及其可能引起的出生缺陷的严重性，作者查阅了国、内外相关文献，并对其进行分析、综合，旨在系统介绍来氟米特的作用机制、药代动力学、生殖毒性研究情况及其在育龄人群中的合理应用，希望可以为临床提供有益的参考。

1 作用机制

来氟米特通过其活性代谢产物(A77 1726，M1)在体内发挥免疫抑制及抗增殖作用，主要作用机制包括:(1)通过抑制二氢乳清酸脱氢酶(dihydroorotate dehydrogenase，DHODH)的活性，阻断嘧啶的从头合成途径，影响DNA和RNA的合成，使活化的淋巴细胞停滞在细胞周期的G1/S期交界处，而正常细胞可通过旁路途径获得所需的嘧啶维持正常功能;(2)抑制酪酸激酶的活性，阻断细胞信号传导过程，抑制T细胞的激活和增殖;(3)抑制 NF-κB的活化及抑制NF-κB所调控的基因(如白细胞介素-1，IL-1和肿瘤坏死因子，TNF)的表达，IL-1及TNF等对类风湿关节炎的发生及发展具有重要影响;(4)抑制B细胞的增殖和抗体的产生;(5)抑制细胞黏附分子的表达，阻止炎性细胞的附壁和向毛细血管外的游走;(6)抑制金属蛋白酶的表达，减少骨关节破坏;(7)通过干扰病毒颗粒的组装抑制巨细胞病毒和单纯疱疹病毒-Ⅰ的生长［1］。

2 药代动力学

来氟米特是前药，口服后迅速转化为其主要活性代谢物M1，有关来氟米特药代动力学的研究主要是考察M1的血药浓度［6］。口服后，M1在6～12 h达到峰浓度。健康受试者研究表明，M1的表观分布容积很小(6～30.8 L，平均12 L)，广泛与血浆白蛋白结合(＞99.3%)。体外研究表明，CYP1A2、CYP2C19和CYP3A4可能为参与来氟米特活化代谢的主要肝药酶。M1的血浆消除半衰期较长，平均15 d(5～40 d)，研究表明，肝肠循环是M1消除半衰期较长的主要原因。M1的血药浓度与来氟米特的给药剂量呈正相关。M1不能通过血液透析和连续性不卧床腹膜透析消除［4，6-8］。

来氟米特的药代动力学过程存在显著的个体差异。一项研究以67名类风湿关节炎患者和4名类风湿关节炎和牛皮癣的多关节炎患者为研究对象，考察 M1稳态血药浓度，研究发现M1的稳态谷浓度存在显著个体间差异(1.9～156.9 μg·mL-1)［9］。国内一项研究以9例采用包括来氟米特的三联免疫抑制方案的尸肾移植患者(男6例，女3例)为研究对象，进行首次服药后的药代动力学监测以及第6 d、13 d、16 d、21 d的谷浓度监测，术后21 d患者血药浓度仍未达到稳态，表明患者要达到稳态浓度至少要在3周以后，且到第21 d时谷浓度个体差异较大(19 ～ 42 μg·mL-1)［10］。

3 生殖毒性研究

临床前以大鼠和兔子为研究对象的生殖研究结果表明来氟米特具有胚胎毒性(阻碍胎儿生长，甚至造成死胎)和致畸性。大鼠试验中，发现可引起头部、臀部、脊柱、肋骨和四肢异常，以兔子为研究对象，也发现来氟米特可引起头部异常和脊柱及肩胛骨左右两侧发育不良［11］。目前尚无充分的对照研究评价来氟米特在妊娠妇女中的应用情况。然而根据动物研究结果，若妊娠妇女应用来氟米特，可能增加胎儿死亡或致畸的风险［6］。

目前，对于来氟米特的生殖毒性机制还不清楚，可能与其药理作用(抑制 DHODH的活性)相关。Fukushima等针对这一问题进行了相关研究，研究中将来氟米特和核苷酸的前体物质尿嘧啶核苷同时给予怀孕的CD-1小鼠，考察由DHODH受到抑制引起的细胞内嘧啶核苷酸水平的下降是否与来氟米特的致畸性有关，继而考察来氟米特引起的胚胎组织中核苷酸水平的改变及同时给予的尿嘧啶核苷的影响。结果表明，同时给予尿嘧啶核苷(每日4次)时，胚胎畸形发生率显著低于来氟米特组。由此可以推论:尽管不能排除其他机制(如对酪酸激酶活性的抑制作用等)的影响，来氟米特的胚胎毒性与其对嘧啶核苷酸生物合成的抑制有关［12］。

4 在育龄人群中的合理应用

根据动物研究结果，美国FDA将来氟米特归为妊娠分级Ⅹ级药物，在妊娠妇女中应用的危害确定大于潜在益处。目前认为 ＜0.02 μg·mL-1的浓度可将生殖毒性降至最低，这一浓度是根据现有的动物生殖毒性研究结果外推出的。由于来氟米特的活性代谢物M1的血浆消除半衰期较长，且存在个体差异及不可预测性，因此对于正在服用来氟米特的女性若有妊娠计划，建议立即停药，并采取帮助药物消除的措施:(1)口服考来烯胺8 g，1日3次，疗程11 d(可间断服用，除非是想尽快降低血药浓度);(2)至少间隔14 d后，用两种不同的方法测定，确保 M1血药浓度 ＜0.02 μg·mL-1，若高于此浓度，应考虑继续口服考来烯胺。由于清除率存在较大的个体差异，最长血浆消除半衰期可达到96 d(由群体药代动力学结果得出)，因此若不采取帮助药物消除的措施，最长可能需要2年才能使 M1的血药浓度降至 ＜0.02 μg·mL-1的水平［6］。

因此对于育龄妇女，应在确保其未妊娠的前提下，开始应用来氟米特治疗，且应确保其采取了可靠的避孕措施。必须告知患者若出现月经期延迟或因任何原因可能妊娠，应立即通知医生，同时进行妊娠试验，若为阳性，医生应告知患者可能对妊娠产生的风险，并商量应对措施。在第1次月经期延迟时，立即采取帮助药物消除的措施可能降低来氟米特对胎儿的影响［6］，但大多情况下，应告知患者，根据动物研究结果，理论上还有影响胎儿的可能［5］。

对于男性患者，目前尚无其应用来氟米特可对胎儿产生危害的资料。但由于无相关的动物研究，因此为了将可能的风险降至最低，男性患者在有当父亲的想法之前，应考虑停用来氟米特，并采取帮助药物清除的措施。若男性患者在服药过程中，已经使伴侣妊娠，由于进入妊娠妇女体内的药物浓度很低，因此理论上，在分子水平上导致染色体异常或点突变的风险极低［4］，但由于缺乏相关资料，也不能排除对胎儿的影响。

5 相关药学服务

针对来氟米特在育龄人群中的应用这一问题，笔者曾经与我院免疫科医生交流过，若育龄妇女有怀孕计划，一般交待其停药半年，并不应用帮助来氟米特消除的药物;另外，笔者查阅了我院应用的来氟米特片(爱若华)的药品说明书，其中仅提到“孕妇及尚未采取可靠避孕措施的育龄妇女及哺乳期妇女禁用”及“准备生育的男性应考虑中断治疗，同时服用消胆胺”，并未像国外说明书一样强调准备生育的女性停药后必须采取帮助药物消除的措施。

基于来氟米特药代动力学过程的个体差异，对于某些患者，半年后其体内M1的血药浓度可能还没有降至安全水平(＜0.02 μg·mL-1)，因此仍可能对胎儿产生危害。这就需要药师加强与医生的交流，及时修正临床可能存在的不合理用药情况，最大程度地保证患者的用药安全;此外，药师还应加强与患者的交流，针对这类具有生殖毒性的药物，进行相关用药教育，必要时应采用书面形式，使患者清楚认识到:正在应用的药物可能产生的影响及注意事项，让患者明明白白用药。

［1］ 国家药典委员会.中华人民共和国药典·临床用药须知［S］.化学药品与生物制品卷.2005年版.北京:人民卫生出版社，2005:804.

［2］ 邱 菲，赵 铖.来氟米特在常见风湿性疾病治疗中的进展［J］. 内科，2008，3(1):66.

［3］ 王宽婷，韩淑玲.来氟米特加甲氨蝶呤治疗银屑病关节炎的疗效观察［J］.中国医院用药评价与分析，2009，9(11):847.

［4］ KozerE，MorettiME，Koren G. Leflunomide:new antirheumatic drug.Effect on pregnancy outcomes［J］.Can Fam Physician，2001，47:721.

［5］ BrentRL. Teratogen update:reproductive risks of leflunomide(Arava);a pyrimidine synthesis inhibitor:counseling women taking leflunomide before or during pregnancy and men taking leflunomide who are contemplating fathering a child［J］.Teratology，2001，63(2):106.

［6］ Sanofi-Aventis.Arava prescribing information［N］.http://www.sanofi-aventis.us

［7］ Chan V，Charles BG，Tett SE.Population pharmacokineticsand association between A77 1726 plasma concentrations and disease activity measures following administration of leflunomide to people with rheumatoid arthritis［J］.Br J Clin Pharmacol，2005，60(3):257.

［8］ Kalgutkar AS，Nguyen HT，Vaz AD，et al. In vitro metabolism studies on the isoxazole ring scission in the anti-inflammatory agent lefluonomide to its active alphacyanoenol metabolite A77 1726:mechanistic similarities with the cytochrome P450-catalyzed dehydration of aldoximes［J］.Drug Metab Dispos，2003，31(10):1240.

［9］ Bohanec GrabarP，GrabnarI，Rozman B，etal.Investigation of the influence of CYP1A2 and CYP2C19 genetic polymorphism on 2-Cyano-3-hydroxy-N-［4-(trifluoromethyl)phenyl］-2-butenamide(A77 1726)pharmacokinetics in leflunomide-treated patients with rheumatoid arthritis［J］.Drug Metab Dispos，2009，37(10):2061.

［10］ 邱 江，陈立中，任 斌，等.肾移植患者首次口服来氟米特药代动力学及早期谷浓度分析［J］.中山大学学报(医学科学版)，2009，30(3):322.

［11］ Chambers CD，Johnson DL，Robinson LK，et al.Birth outcomes in women who have taken leflunomide during pregnancy［J］.Arthritis Rheum，2010，62(5):1494.

［12］ Fukushima R，Kanamori S，Hirashiba M，et al.Inhibiting the teratogenicity of the immunosuppressant leflunomide in mice by supplementation of exogenous uridine［J］.Toxicological Sciences，2009，108(2):419.