代谢性疾病肾损害的治疗药物进展与合理用药——肾脏疾病合理用药专家圆桌会议纪要

伦立德整理(空军总医院肾病科，北京 100142)

章友康审阅(北京大学第一医院，北京 100034)

1 谢院生:肥胖相关性肾病的防治

1.1 概况

1997年WHO已宣布肥胖是一种疾病。近年来肥胖的发病率逐年升高。2004年我国成人超重和肥胖人数分别为2亿和6 000多万，大城市成人超重和肥胖的比率分别高达30.0%和12.3%。肥胖与高血压、糖尿病、动脉粥样硬化、肾衰竭的发病有密切关系。肥胖相关性肾小球病(obesity-related glomerulopathy，OR)包括肥胖相关性肾小球肥大症(obesityassociated glomerulomegaly，OB-GM)、肥胖相关性局灶性节段性肾小球硬化(obesity-associated focal and segmental glomerulosclerosis，OB-FSGS)，我国 ORG发病率由2002年0.62%上升到2006年的1%，并有年轻化的倾向。

1.2 临床表现

ORG的主要临床表现为微量白蛋白尿或大量蛋白尿，但很少出现肾病综合征，伴或不伴镜下血尿，肾功能可正常或有不同程度损害。病理表现为肾小球肥大、局灶性节段性肾小球硬化，还可出现肾小管及肾间质病变，表现为肾小管萎缩，间质炎细胞浸润及纤维化，小动脉可见不同程度玻璃样变。ORG的预后优于原发性FSGS，但仍有部分患者可进展至终末期肾脏病，5年及10年肾脏存活率分别为77%和51%，及时正确的治疗是必须的。

1.3 治疗

减轻体重是ORG最基本、最重要的治疗方法，包括控制饮食、改善生活习惯及加强体育锻炼，无效时才应用药物治疗，上述措施仍然无效的极度肥胖患者，可考虑做胃肠改道手术。合理饮食，尽量做到定时定量、少进甜食厚味、多素食、少零食;改变生活习惯，经常参加慢跑、爬山、打拳等户外活动，既能增强体质，又能预防肥胖的发生;养成良好的生活规律，合理安排和调整好睡眠时间。常用药物有胰岛素增敏剂，由于肥胖患者可能出现胰岛素抵抗，因此可选用双胍类或噻唑烷二酮类药物等胰岛素增敏剂。双胍类药物具有减轻体重的作用，但由于其是以原型从尿中排出，故肾功能不全时慎用该药。噻唑烷二酮类药物在肾功能不全时仍可使用，不良反应包括增肥、水钠潴留，甚至导致心功能衰竭，应引起高度重视。

2 刘文虎:慢性肾病-矿物质骨代谢紊乱的治疗

2.1 概况及病情评估

既往的肾性骨病指慢性肾病(CKD)伴发的代谢性骨病，包括代谢性骨病，钙、磷、甲状旁腺激素(PTH)或维生素 D代谢异常，血管或者其他软组织钙化，所以近年已经更名为“慢性肾病-矿物质骨代谢紊乱”(CKD-MBD)。对于 CKD-MBD的初期评估包括PTH、钙、磷、碱性磷酸酶(ALP)、碳酸氢盐和软组织钙化的影像学检查。当出现生化指标不一致(如PTH高而ALP低)以及无法解释的骨痛或骨折时应进行骨活检组织学检查。建议从CKD 2期开始监测血清钙、磷、ALP和 PTH，可以每1～3个月查1次。对于CKD 3～5期患者不强调用钙磷乘积指导临床治疗，而强调评估观察个体的血清钙、磷值，建议检查25(OH)VD3，降低者及时补充治疗;iPTH与 ALP对检测骨病的转化状态非常重要，相关性较强，高iPTH(透析患者PTH＞450 pg·mL-1)，预示高转化骨病，ALP正常不可能为高转换骨病，而ALP为正常水平2倍者不可能为低转换骨病，骨密度(BMD)对于骨病的诊断价值有限。应定期对前臂的血管瘘或腹部进行X线检查，心脏超声检查瓣膜有无钙化，以判断血管钙化情况。

2.2 治疗

2.2.1 钙剂的应用:慢性肾病应用钙剂的目的一方面是纠正低血钙水平，上调维生素 D受体表达，增加活性维生素D3对PTH的抑制作用，使PTH分泌减少，减轻甲旁亢;另一方面作为磷结合剂降低血磷。含钙的磷结合剂作为常作为第一线磷结合剂，但当透析患者血钙 ＞10.2 mg·dL-1(2.54 mmol·L-1)或(和)iPTH＜150 pg·mL-1应该停止使用。应该注意对于透析患者合并严重的血管钙化和其他软组织钙化者、持续反复出现的高血钙患者、非动力性骨病或持续低PTH水平的患者，要限制含钙的磷结合剂、活性维生素D的应用，以免加重软组织钙化。

2.2.2 降低血磷:(1)饮食控制:对于长期维持性透析患者，每周3次透析清除的磷相当于正常饮食摄入量的一半，应限制饮食磷摄入量至800～1 000 mg·d-1。(2)药物控制:降低血磷的药物包括含钙、含铝、非钙非铝磷结合剂。含钙的磷结合剂包括碳酸钙、醋酸钙等，元素钙总量不应超过2 g，分为2或3次服用，强调在餐中服用，以达到最大的磷结合作用，一般不应与骨化三醇代谢产物同时服用;含铝的磷结合剂(氢氧化铝)高度有效，因存在铝中毒危险，只在严重高血磷(血磷﹥7.0 mg·dL-1)时短期应用，一般4周后改为其他药物;盐酸司维拉姆(renagel)为不含铝、钙的非吸收聚合物，不增加血钙和铝浓度，能降低血浆总胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇，适用于软组织及血管钙化的透析患者;碳酸镧与食物中的磷酸盐结合形成不溶性的磷酸镧复合物以抑制磷酸盐的吸收，适用于血管或软组织钙化的患者。

2.2.3 继发性甲状旁腺机能亢进(SHPT)的治疗:SHPT是是CKD-MBD中最重要、最常见的表现形式，由于甲状旁腺过度增生，PTH分泌过多，导致骨吸收、骨重建加强的高转运性骨病，血管、软组织、心瓣膜等多部位的软组织钙化。(1)骨化三醇(活性维生素D)的应用:维生素D在iPTH超过 CKD各期的靶目标值时才开始应用，CKD3期 iPTH＞70 pg·mL-1、CDK4期 iPTH ＞110 pg·mL-1，CDK 5 期 iPTH ＞300 pg·mL-1，应使用骨化三醇治疗，但应注意及时检测血清钙、磷、iPTH，防止高钙血症;当血钙 ＞10.4 mg·dL-1、血磷 ＞ 4.6 mg·dL-1、iPTH 低至靶目标之下时都应及时停药。小剂量持续疗法主要适用于轻度 SHPT或中重度 SHPT维持治疗阶段，一般 0.25 μg，1日 1次。大剂量冲击疗法主要用于中重度SHPT，治疗剂量应根据iPTH高低调整剂量，1次1～2 μg，1周2～3次口服或静脉注射，当iPTH值低至各期目标值以下、血清校正后血清总钙 ＞9.5 mg·dL-1、血清磷 ＞4.6 mg·dL-1时应及时停止活性 VD 治疗，待上述各值恢复后，从半量开始再用活性VD治疗。(2)拟钙剂-钙敏感受体激动剂(cinacalcet)应用:钙敏感受体激动剂模拟钙的效应，直接激活位于甲状旁腺细胞表面的钙敏感受体，从而降低iPTH水平。由于其不升高血钙，故可与维生素D制剂合用。新近上市的西那卡塞(cinacalcet HCl)能显著降低iPTH、血钙、血磷及钙磷乘积，并具有良好的安全性和耐受性，初始剂量为1日30 mg，进餐时服用。随后根据情况，每2～4周调整 1次剂量(按 1日60、90、120和 180 mg顺序依次递增)，直至患者 iPTH水平达靶目标值(150～300 pg·mL-1)。(3)甲状旁腺切除手术治疗:对药物治疗不佳的SHPT患者，应采用甲状旁腺切除手术治疗。对于药物治疗无效，iPTH水平持续升高，伴有持续高钙、髙磷，骨痛、肌肉无力、激惹、EPO抵抗贫血，或iPTH升高(﹥500 pg·mL-1)伴钙化防御者应考虑手术治疗。术后患者骨痛、瘙痒、肌无力、失眠和纳差等症状快速改善、全身营养状况很快好转，生活质量明显提高。由于我国新型降磷药物和活性维生素D衍生物，钙敏感受体激动剂都未能广泛应用，部分SHPT患者进展为严重骨病伴严重的心血管功能障碍、钙化防御等症状，大大影响了其生存质量和寿命，故应重视对SHPT的防治，尤其重视重症患者的手术治疗。

3 郑法雷:缺血性肾病治疗药物的合理选择

3.1 概况

广义缺血性肾病(ischemic renal disease，IRD)包括双侧肾动脉狭窄或孤立性肾动脉狭窄(＞60%)、肾小动脉胆固醇结晶栓塞、高血压性肾小动脉硬化所致缺血性肾损害。高血压是IRD最常见的临床表现，常为顽固性高血压;肾功能呈进行性减退，尿蛋白定量常不超过1 g·d-1，但出现恶性高血压时则蛋白尿明显增加，甚至表现为肾病综合征，多无明显血尿。

3.2 缺血性肾病治疗

主要原则为积极控制血压，保存肾功能以及减少心血管事件的发生。目前主要的治疗手段为保守治疗和介入手术治疗。

3.2.1 保守治疗:保守治疗是应用 ACEI、ARB、CCB、肾上腺 β受体阻断剂、利尿剂、抗血小板药、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂(他汀类等药);戒烟、减肥、降脂、控制血糖等。(1)钙通道阻滞剂(CCB):一般认为，钙通道阻滞剂以扩张入球小动脉为主、不降低GFR，安全有效，是缺血性肾病防治中首选的抗高血压药。具有平稳降压、抗动脉粥样硬化斑块形成、非血液动力学的肾脏保护，拮抗肾脏缺血再灌注损伤、特别是和ACEI合用能减少心脑血管事件的发生率，可以与各类抗高血压药(包括ACEI、ARB、β受体阻滞剂、利尿剂等)联合使用而增强降压疗效，对血钾、尿酸、脂质及糖的代谢无不良影响。适用于肾动脉狭窄、老年人等高危人群，也适用于合并糖尿病、呼吸疾病、外周血管疾病以及脂质紊乱的慢性肾脏病患者。(2)ACEI和ARB类:肾动脉狭窄时存在肾素-血管紧张素系统的激活，因此，ACEI或ARB类药物能较其他药物更好地控制血压;ACEI和ARB还能改善动脉粥样硬化、延缓肾功能的恶化及减少心血管事件的发生。但其不良反应为高钾血症和肾小球滤过率(GFR)下降等。因此，在使用这类药物治疗时需要密切监测。若用药2个月内血清肌酐升高大于基础值的30%或血钾大于5.5 mmol·L-1，应立即停药。一般情况下，只要及时停药，ACEI或ARB引起的急性肾功能衰竭是可逆的。对于SCr超过 265.2 μmol·L-1、双侧重度肾动脉狭窄或孤立肾、另一侧重度肾动脉狭窄的患者应禁止用ACEI或ARB药物，对于一侧肾动脉狭窄(对侧肾功能正常)一般慎用ACEI/ARB，或者从小剂量开始，逐渐加量，并密切观察尿量、血肌酐的变化。(3)抗血小板药:抗血小板治疗可以延缓动脉粥样硬化、减少心脑血管事件的发生并减少介入治疗后的血管再狭窄。阿司匹林仍是抗血小板治疗的基础用药，氯吡格雷的抗血小板作用可能优于阿司匹林，不良反应也较小，使用剂量为75 mg·d-1。对于接受介入治疗的患者，一般主张氯吡格雷与阿司匹林联合应用以减少术后的血管再狭窄。

3.2.2 介入及手术治疗:对于肾动脉管腔狭窄大于80%者、药物不能控制的高血压、反复发生充血性心力衰竭以及肾功能进行性减退时也可考虑介入治疗。由于动脉粥样硬化患者在扩张术后易发生再狭窄使治疗失败，因此，这些患者常在扩张后要放置血管支架。

4 王悦:糖尿病肾病的治疗

4.1 概况

糖尿病肾病(DN)是糖尿病患者全身代谢异常引起的一系列代谢紊乱造成的肾小球硬化，是糖尿病最常见和最严重的微血管并发症。DN的防治措施概括起来包括严格控制高血糖、控制高血压、纠正脂代谢紊乱、逆转胰岛素抵抗(IR)、减少蛋白尿、保护肾功能和积极治疗并发症。由于大多数药物均由肾脏排泄，故在用药上应特别注意。

4.2 控制高血糖

DN患者血糖控制，要求空腹血糖7 mmol·L-1，餐后血糖10 mmol·L-1，糖化血红蛋白7%。无论采取何种治疗方案，血糖控制一定要注意个体化，避免低血糖的发生，防止糖尿病肾病的发生和发展。

4.2.1 磺酰脲类促胰岛素分泌剂:第1代药物甲苯磺丁脲(D860)、氯磺丙脲，第2代药物格列本脲(优降糖)、格列齐特、格列吡嗪等，代谢产物主要在肾脏排泄，作用时间较长，发生低血糖的危险较高，糖尿病肾病应慎用。格列喹酮(糖适平)代谢产物95%经胆道排泄，仅5%药物经肾脏排泄，是磺酰脲类药中糖尿病肾病患者的首选药物，适用于单纯饮食治疗不能理想控制血糖的轻型型糖尿病和伴有轻中度肾功不全者，重度(GFR≤29 mL·min-1)肾功能不全可能造成药物蓄积而引发低血糖，应慎用或减量。

4.2.2 双胍类:二甲双胍能抑制肠道葡萄糖吸收，促进葡萄糖在周围组织分解而起作用，还改善胰岛素抵抗状态是治疗糖尿病的理想和首选药物，代谢物90%经肾排出，肾脏功能减退者有引起乳酸在体内堆积而致乳酸中毒可能。当GFR＜60 mL·min-1，应慎用;GFR ＜30 mL·min-1，应禁用。

4.2.3 α-糖苷酶抑制剂:阿卡波糖能延缓碳水化合物的消化和葡萄糖吸收，有效控制餐后血糖，仅约1% ～2%吸收入血，其余均经肠道排除，轻中度肾功能不全患者无需调整剂量，重度肾功能不全患者应慎用。

4.2.4 噻唑烷二酮衍生物:罗格列酮(文迪雅)、吡格列酮(艾丁)为胰岛素增敏剂，增加肝脏/肌肉/脂肪组织对胰岛素的敏感性改善血脂代谢，降低 TG和 LDL，增加 HDL，抗氧化、降低舒张压，保护肾脏单独用药不易引起低血糖。罗格列酮64%经肾排泄，吡格列酮60%以上经胆排泄，主要不良反应是水肿及加重充血性心力衰竭，对于伴随水肿及有潜在充血性心力衰竭危险的糖尿病肾病患者需慎用。近年来，部分FDA官员因罗格列酮引起心肌梗死和心力衰竭，而提出务必高度警惕，并建议该药退出市场。

4.2.5 非磺酰脲类促胰岛素分泌剂:瑞格列奈(诺和龙)、那格列奈(唐力)又称餐时胰岛素分泌剂，模拟生理性胰岛素分泌，餐前服用，起效快，代谢快，不易引起低血糖，不良反应较小，特别适应糖尿病肾病。

对口服降糖药血糖控制不好并已有肾功能不全的患者，应尽早使用胰岛素，出现氮质血症时，患者因食欲不好进食减少，肾脏对胰岛素的降解减少，胰岛素的需要量可能降低，应及时监测血糖，调整胰岛素剂量。

4.3 控制高血压

伴高血压糖尿病肾病患者的血压一般应控制＜130/80 mmHg，对蛋白尿 ＞1.0 g·(24 h)-1者目标血压为 ＜125/75 mmHg。噻嗪类利尿剂、β受体阻滞剂、ACEI、ARB和 CCB可作为为糖尿病肾病患者一线抗高血压药，ACEI和ARB可作为首选药物。在用药过程中要注意观察患者肾功能、血清钾及血容量的变化，对伴有肾动脉狭窄的患者要慎用或禁用。噻嗪类利尿剂能有效地与 ACEI、ARB和β受体阻滞剂联合应用，但有降低血钠、血氯和血钾，应注意其可有升高血糖、血脂和血尿酸的作用。

4.4 控制高血脂

高脂血症是糖尿病代谢紊乱一个突出表现，他汀类为首选药物，不仅能有效降低高脂血症，还能通过抗炎和免疫调节作用，改善内皮细胞的功能，减轻心血管并发症，减轻肾脏病变，延缓肾小球硬化的发生。他汀类药主要降低LDL-C和TCH，降TG作用较弱，贝丁酸类药降低TG和升高HDL作用强，而降低TCH作用相对较弱，烟酸类药升高HDL-C的作用最强，这些药物的不良反应为肝功能损伤、横纹肌溶解，故应注意检测肝酶/肌酶变化。

5 李冀军:尿酸性肾病的防治

5.1 治疗指征

无症状高尿酸血症(HUA)患者应以改善生活方式为控制HUA的核心;无症状HUA合并心脑血管、肾脏疾病等时，血尿酸＞8 mg·dL-1应给予药物治疗;无心脑肾疾病时血尿酸 ＞9 mg·dL-1也应药物治疗。

5.2 一般治疗

适当控制高嘌呤食物，禁酒和多饮水，尤其是服用排尿酸药者应大量饮水(饮水量＞2 000 mL·d-1);加用碱性药如碳酸氢钠或乙酰唑胺(后者适于合并心功能不全者)，使尿pH保持在6.2～6.8，避免使用抑制尿酸排泄的药物;避免使用升高尿酸的药物，如噻嗪类、袢利尿剂、糖皮质激素、环孢素、他克莫司、小剂量阿司匹林、吡嗪酰胺、烟酸等。

5.3.1 增加尿酸排泄药，抑制肾脏对尿酸的主动再吸收:包括苯溴马隆(立加利仙)、丙磺舒、磺吡酮等，丙磺舒、磺吡酮只能用于肾功能正常的HUA患者，苯溴马隆可用于Ccr大于20 mL·min-1的肾功能不全者。使用苯溴马隆需要碱化尿液，多饮水，治疗期间每日饮用液体量不少于1.5～2 L，不宜用于严重肾功能损害患者(GFR＜20 mL·min-1)，妊娠期妇女禁用。苯溴马隆不干扰体内核酸代谢和蛋白质合成，长期服用对血细胞没有影响，适于HUA的长期治疗。

5.3.2 抑制尿酸合成药:别嘌呤醇通过抑制黄嘌呤氧化酶减少尿酸的生成，适应于一般饮食状况下尿酸排泄多于800 mg·(24 h)-1或限制嘌呤饮食状况下尿酸排泄多于600 mg·(24 h)-1者，有肾功不全或泌尿系结石、痛风石病史，或者有高尿酸血症肾病的风险者。一般从小剂量开始，逐渐加量，并根据肾功能酌情调整药物剂量。同样需要多饮水，碱化尿液。少数可有皮疹、胃肠道反应、肝损害、骨髓抑制(小于1%)，少数过敏性间质性肾炎，极少数患者可出现超敏反应综合征(发热、皮疹、血白细胞计数下降、嗜酸性白细胞计数升高和肾功能损伤，常可因感染而死亡)，其死亡率可达20%。

5.3.3 非布索坦(febuxostat):第1个非嘌呤类黄嘌呤氧化酶选择性抑制剂，不会对其他嘧啶代谢酶产生影响，口服后0.5～1.3 h血药浓度达峰，血浆消除半衰期为1.3～15.8 h，仅1%～6%从肾脏排泄，适应于别嘌呤醇过敏、不耐受或治疗失败者，1日 80或 120 mg，在 2周内明显降低血尿酸水平，近60%的患者能在3个月内达到目标值。

5.3.4 拉布立酶(rasburicase):为重组尿酸氧化酶，将尿酸转化为一种溶解性更好的物质，已经被批准用于肿瘤坏死消散并发高尿酸血症的治疗，大剂量的拉布立酶(600～900 mg·d-1)可用于白血病、淋巴瘤患者化疗之前，能防止产生大量的尿酸。

5.3.5 聚乙二醇尿酸酶(pegloticase):为尿酸氧化剂，抗原性较强，易过敏，需静脉注射，短期用于有大量痛风石的慢性难治性痛风，以消耗尿酸池，之后换用其他降尿酸药长期维持疗效，对于肾功能衰竭者，可替代别嘌醇或与别嘌醇联合应用。

5.3.6 氯沙坦或氨氯地平:适用于有高血压的痛风患者。氯沙坦兼有降尿酸和降压作用，还能通过提高尿 pH值，不增加尿路结晶的形成。氨氯地平也兼有降尿酸和降压作用，对肾移植后环孢素A诱发的高尿酸血症有效。

5.3.7 非诺贝特和阿托伐他汀:伴高血脂症的痛风患者可选择，非诺贝特200 mg·d-1治疗3周或160 mg·d-1治疗2个月后血尿酸可分别降低19%和23%。非诺贝特还有抗炎作用，降尿酸时较少诱发痛风的急性发作。

6 章友康:CKD患者高尿酸血症诊治的争论和进展

6.1 高尿酸血症肾损害的发病机理

尿酸分子量为168道尔顿，PKa值为5.75，在血液中以尿酸盐形式存在，血 pH为7.4时尿酸饱和度420 μmol·L-1(7.0 mg·dL-1)，尿酸的溶解度与溶液的pH、离子强度(主要指钠离子浓度)相关。尿酸盐易析出沉积于肾间质，髓质深部更易发生，可能与钠浓度高相关，因尿液中钠离子浓度明显低于血液，故尿液中尿酸溶解度较血液中明显增高。尿pH变化较大，当碱性尿或碱性环境下(pH≥7.0)时尿酸呈解离形式(即为尿酸盐)，最高溶解度为 11 896 μmol·L-1(200 mg·dL-1);而酸性尿或酸性环境下(pH=5.0)，溶解度约为碱性尿时1/10以下。故酸性尿时，尿酸易沉积肾小管，特别是远端集合管和尿道。

6.2 CKD合并高尿酸血症治疗的传统观点

以往认为只要女性血尿酸 ＜ 595 μmol·L-1(10 mg·dL-1)，男性 ＜774 μmol·L-1(13 mg·dL-1)，单独的高尿酸血症并不影响残余肾功能。高浓度尿酸盐或尿酸在适宜条件下，析出结晶或形成结石沉积于肾间质、肾小管和/或输尿管的致病机理(机械性梗阻和沉积，其后继发炎症反应)是单一的，故不主张积极治疗CKD继发性高尿酸血症。因慢性肾功能不全时高尿酸血症引起肾痛风性关节炎和痛风石(包括尿酸结石)及尿酸盐沉积的可能性很小，故传统的观点不主张应用别嘌呤醇积极干预。

6.3 CKD合并高尿酸血症治疗的现代观点

近年研究认为传统观点是不全面的，尿酸盐经结晶沉积常为局部、甚至未能发现，难以解释弥漫性间质-小管病变和肾小动脉硬化，尿酸肾病的急性肾衰动物实验模型并无肾内尿酸结晶，而是由高尿酸血症诱发的细胞因子表达及其炎症细胞浸润所致。近年来大量研究己证实高尿酸血症其本身对肾脏和心血管系统有着直接的损伤作用，是肾脏疾病和心血管疾病恶化的独立危险因素。高尿酸血症预示高血压、肥胖、肾脏疾病和糖尿病的进展。应用动物模型和细胞培养已经从多方面深入阐述了尿酸诱发肾脏和心血管疾病的机制，部分临床研究显示降低血尿酸对肾脏和心血管疾病有益。目前并没有对CKD患者常规推荐应用别嘌呤醇降低高尿酸血症，但近年来许多肾脏病学家建议对CKD高尿酸血症患者应予以治疗，但要根据肾功能调整别嘌呤醇的剂量。循证医学表明别嘌呤醇可减轻炎症反应，显著降低轻至中度CKD患者血尿酸，且是安全的，能延缓CKD患者肾功能恶化，不受患者年龄、性别和糖尿病的影响，可显著减少CKD高尿酸血症患者的心血管风险。此外，推荐更安全的减少摄入蛋白，限制富有高嘌呤的饮食的方法。抗高血压药氯沙坦(科素亚)、促进肠道排泄尿酸的药物(如活性炭类)、调节血脂药非诺贝特(立平之)等也可考虑应用。