替米沙坦对原发性高血压病患者降钙素基因相关肽血浆浓度的影响*

闫承军，朱立平，吴庆建

(泰山医学院附属医院，山东 泰安 271000)

高血压病是各国最常见的心血管病之一，是脑卒中和冠心病的主要危险因素，原发性高血压(EH)的发生和发展涉及多种内源性物质(包括神经递质与局部自体活性物质)的变化。自发性高血压大鼠的血浆降钙素基因相关肽(calcitonin gene-relatedpeptide,CGRP)水平均降低[1]，内皮素(ET)水平升高，提示CGRP、ET在高血压病的发生发展中起重要作用。临床研究表明，原发性高血压患者血浆CGRP浓度降低[2]，内皮细胞功能异常，ET释放增加，使血管痉挛，外周阻力增加，导致血压升高[3]。本研究观察替米沙坦治疗原发性高血压患者前后血浆CGRP、ET的浓度变化。探讨血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)替米沙坦的降压作用与CGRP释放的关系。

1 材料与方法

1.1 病例选择

所有病例均为2007年7月—2008年12月门诊及住院的轻中度高血压患者，共计150例，诊治标准参照2006年中国高血压治疗指南。其中男108例，女42例；年龄46～74.5岁，平均60.05岁。血压140～179/90～109 mmHg。临床及实验室检查排除继发性高血压、严重心律失常、充血性心衰、脑血管意外、孕妇及哺乳期妇女、严重肾功能不足、急性心肌梗死、不稳定心绞痛、糖尿病及既往ARB过敏者。

1.2 方法

已服用降压药物治疗的患者进入研究前2周停服所有抗高血压药物，口服替米沙坦(浙江京新药业股份有限公司提供)4周，治疗期间不服用其他影响血压的药物，每周记录血压、心率及不良反应(包括电解质、肾功能)，初始剂量40 mg/d，根据每周血压调整剂量，最大剂量120 mg/d。均每日清晨6点顿服。服药前1 d，服药后5 d、30 d分别记录血压并于上午8点抽取空腹周围静脉血检测ET、CGRP浓度。

1.3 测压方法

患者安静休息30 min后，用袖带式标准水银柱血压计测量右上臂血压，间隔2 min，连测3次，求平均值，收缩压以Korotkoff第Ⅰ相为标准,舒张压以第Ⅴ相为标记。

1.4 CGRP、ET的测定

采用特异性放射免疫分析法。取静脉血2 ml，立即置于10%EDTA二钠36μl和抑肽酶36μl的预冷试管中，全血混匀迅速4℃，3000转/分低温离心，分离血浆，取上清液于-70℃保存。CGRP、ET放免试剂盒均由解放军总医院东亚免疫技术研究所提供，实验严格按照试剂盒说明书操作。

1.5 疗效判断

疗效以治疗后与治疗前基础血压比较。显效：DBP下降≥10 mmHg，且降压至正常范围或DBP下降≥20 mmHg；有效：DBP下降≤10 mmHg,但已降压正常或DBP下降10～19 mmHg；无效：未达上述标准。

1.6 统计学处理

2 结 果

2.1 替米沙坦的降压效果

服用替米沙坦4周，150例患者中18例无效；另132例治疗有效，其中90例显效，42例有效，显效率60%，有效率28%，总有效率88%。

2.2 血浆ET、CGRP浓度变化

表1示132例降压治疗有效者，服药5 d、30 d时血浆CGRP浓度较治疗前显著升高(P<0.01)，ET浓度下降(P<0.01)。另18例治疗无效者，血浆CGRP浓度没有升高。

表1 替米沙坦治疗前后血压及血浆CGRP、ET浓度的变化

注：与服药前相比*P<0.01。

2.3 舒张压变化值与血浆CGRP浓度变化值的关系

应用替米沙坦治疗4周后，132例患者DBP显著下降，血浆CGRP显著升高，DBP的下降值与CGRP的升高值之间显著负相关(r=-0.556，P=0.006)。

3 讨 论

原发性高血压的发病机制十分复杂，近年来的研究证明，一些多肽类物质通过自分泌、旁分泌或神经分泌作用，对血管张力起着重要的调节作用。ET主要是由血管内皮细胞合成和释放的、由21个氨基酸组成的缩血管活性肽，其具有强大的收缩血管、升高血压的作用，是目前已知作用最强缩血管因子[4]。通过收缩血管、增加血管对其它缩血管物质如去甲肾上腺素和5-羟色胺的缩血管反应，增加外周血管阻力而升高血压，同时还促进血管平滑肌增殖致血管重塑，加重肾功能的损伤及心功能不全的发生。对冠状动脉具有强有力的收缩作用及正性肌力作用，大剂量的ET可引起血管痉挛，心肌细胞的增殖，导致舒张功能不全。

CGRP是Rosenfeld等[54]应用DNA基因重组技术和分子生物学技术研究发现的舒血管神经肽，为目前已知作用最强的内源性舒血管活性物质，其作用比乙酰胆碱(Ach)、ATP、ADP、腺苷、5-羟色胺和P物质等强10000倍左右，比异丙肾上腺素强10～100倍。临床研究发现，原发性高血压者血浆CGRP水平明显低于正常者。高血压越严重，CGRP水平降低越明显，其降低幅度与高血压的严重程度密切相关，提示循环血中CGRP含量不足是高血压的发病机制之一。本研究也证明，原发性高血压患者血CGRP含量降低，并且与高血压的严重程度呈正相关。

正常生理状态下CGRP和ET的浓度保持相对稳定。ET随BP的增高而升高，而CGRP随之降低，显示体内血管收缩、舒张因子分泌失衡，导致高血压病进一步发展[6]。CGRP合成和释放明显减少, ET则大量地合成与释放，对高血压的病程进展、靶器官的损伤起着极其有害的作用。因此，积极控制患者的BP，纠正血管活性物质的失衡对防止高血压并发症的发生具有重要的临床意义。本研究在高血压病患者中研究了血管紧张素受体拮抗剂替米沙坦对血浆CGRP水平的影响，发现替米沙坦在明显降低血压的同时，也显著地升高血浆CGRP水平，降低了血浆ET的水平，纠正病理状态下血管活性物的失衡。

血管紧张素受体拮抗剂增加CGRP合成与释放的机制尚不清楚。目前认为高血压病时循环或血管局部的血管紧张素Ⅱ水平升高，后者作用于CGRP神经的突触前位点(可能是血管紧张素受体)后可减少神经源性CGRP的释放。血管紧张素受体拮抗剂有可能是通过削弱或消除血管紧张素Ⅱ对感觉神经的抑制作用,从而增加CGRP的合成与释放[7]。其确切机制有待进一步研究。

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