抗精神病药物的评价与临床选择

吴　彦　施慎逊

中图分类号：11971.4文献标识码：A文章编号：1006－1533(2009)10－0444－04

抗精神病药物(antipsychotie drugs)是指用于治疗精神分裂症或精神病性症状的一类药物。20世纪50年代初出现的第一个精神药物氯丙嗪标志着现代精神药物治疗的里程碑。近10多年来，精神药物治疗学是临床医学领域发展最为迅速的学科之一，品种繁多、结构各异的新型抗精神病药物正不断研发、上市。

抗精神病药物一般分为两大类，即第一代抗精神病药物(first generation antipsychofics，FGAs；或称经典抗精神病药物)和第二代抗精神病药物(second generation antipsy-ehoties，SGAs；或称非典型抗精神病药)。第一代抗精神病药物的药理作用为阻断中枢多巴胺D：受体，故又被称为多巴胺受体阻滞剂，其典型代表为氯丙嗪、氟哌啶醇、奋乃静、舒必利、泰尔登等，这些药物对中枢的多巴胺D：受体有较强的亲和力。第二代抗精神病药物的药理作用为对中枢多种受体的综合调节作用，目前按照其药理作用分为以下四类：1)5－羟色胺和多巴胺受体拮抗剂(serotonin－dopamineantagonists，SDAs)，如利培酮、齐拉西酮。2)多受体作用药(multi－acting receptor targeted agents，MARTAs)，如氯氮平、奥氮平、喹硫平。3)选择性D2／D3受体拮抗剂，如阿米舒必利。4)D2、5－羟色胺1A(5－HT1A)受体部分激动剂和5－羟色胺2A(5－HT2A)受体拮抗剂，如阿立哌唑。不同的抗精神病药物对受体具有不同的药理学特点(见表1)，与第一代抗精神病药物相比，第二代抗精神病药物对改善精神分裂症的阴性症状、情感性症状及认知功能方面具有优势。

人们发现很多躯体疾病的发病与精神因素有关，躯体疾病可以导致诸多的精神问题，综合性医院其他学科的医生要解决这些问题，必然会使用抗精神病药物。如何正确使用抗精神病药物，就必须先了解这些药物，目前国内外精神病学界药物治疗学的研究热点也集中在这方面。面对如此多的抗精神病药物，如何选择最合适的药物应用于患者是临床医生最关心的问题，下面就这些问题予以讨论。

1疗效

目前，精神疾病的诊断及治疗评价主要依赖精神症状，缺乏可以用实验室检查量化的“金标准”。既往对抗精神病药物疗效的评价，多依赖医生的临床经验，随着20世纪80年代精神量表的应用，目前评定量表已成为精神药物疗效评价工具，常用的量表有：简明精神病量表(BPRS)、阳性与阴性症状量表(PANNS)和日常生活能力量表(ADL)等。

对阳性和阴性症状的改善程度是抗精神病药物的疗效评价的主要指标。阳性症状主要表现为幻觉、妄想、思维障碍、行为紊乱、兴奋、激越、紧张症候群等，第一代抗精神病药物对阳性症状具有肯定的疗效，如氯丙嗪具有较强的镇静作用，氟哌啶醇对兴奋、激越有良好的控制，第二代抗精神病药物对阳性症状同样具有良好的治疗作用，John Davis教授等2003年对142项有关第一代与第二代抗精神病药物疗效的荟萃分析指出：研究中分析的10种第二代抗精神病药物都至少有相当于氟哌啶醇的疗效，其中氯氮平、阿米舒必利、利培酮的疗效优于氟哌啶醇。阴性症状(negativesymptoms)是指思维贫乏、注意缺陷、意志活动减退、情感淡漠和社会性退缩，第一代抗精神病药物对阴性症状疗效不明显，这可能是第一代抗精神病药物受限于单一多巴胺受体阻滞的作用，而第二代抗精神病药物，由于其多受体调节作用，对阴性症状、情感症状及认知功能显示出肯定的疗效。

对难治性精神分裂症，第二代抗精神病药物氯氮平显示出一定的疗效优势，一些荟萃分析显示，氯氮平在达到一定剂量(>400mg/d)后，其治疗作用超过其他任何一种第一代或第二代抗精神病药物，第二代抗精神病药物中的利培酮和奥氮平也被推荐作为难治性精神分裂症的治疗药物，其治疗效果还需更进一步的临床验证。

2安全性

当今，抗精神病药物的安全性越来越受到临床医生的重视，抗精神病药物的不良反应中比较受到关注的有锥体外系反应、代谢综合征、高泌乳素血症、心血管不良反应、血液系统作用和过度镇静等，表2为中国精神分裂症防治指南中非典型抗精神病药常见不良反应的比较。

锥体外系反应包括急性肌张力障碍、类帕金森综合症、静坐不能、迟发性运动障碍等，是第一代抗精神病药物最为常见的不良反应，第二代抗精神病药物也不少见。英国精神病学研究院将抗精神病药物引起的锥体外系反应按其发生的概率和严重程度分为5个等级：第一级的发生概率最高且情况严重，包括氟哌啶醇等高效价的第一代抗精神病药物；第二级的发生概率和严重程度中等，包括氯丙嗪等低效价的第一代抗精神病药物；第三级的发生概率和严重程度较低，包括第一代抗精神病药物中的舒必利、硫利达嗪及第二代抗精神病药物中的利培酮和阿米舒必利；第四级发生的概率和严重程度微弱，包括第二代抗精神病药物中的阿立哌唑、奥氮平和齐拉西酮；第五级则很少起锥体外系反应，包括第二代抗精神病药物中的氯氮平和喹硫平。

代谢综合征以体重增加、血糖异常和血脂异常为主要表现，有研究指出，体重增加及相关疾病所引起的危险已成为精神分裂症死亡的首要原因，代谢综合征作为医学界近期研究的热点，其机理也尚不明确，有假说认为第二代抗精神病药物容易引起血糖异常可能就与药物的化学结构有关。英国精神病学研究院将抗精神病药物引起的体重增加分为4个等级，第一级的危险性最高，包括氯氮平和奥氮平；第二级的危险性中高，包括左替平和硫利达嗪；第三级的危险性中等，包括氯丙嗪、喹硫平和利培酮；第四级的危险性较低，包括阿米舒必利、阿立哌唑、氟哌啶醇、三氟拉嗪和齐拉西酮。在美国糖尿病医学会／美国精神医学会联合声明中，建议年龄在40岁以上、有高血糖、高血脂、肥胖史及一级亲属有糖尿病患者的为代谢综合征的高危人群，使用相关药物时应慎重。

高泌乳素血症是抗精神病药物常见的不良反应，高泌乳素血症引起的相关障碍如闭经、溢乳、性功能改变、垂体增大是患者长期依从性差的重要原因。第一代抗精神病药物往往有较为明显的高泌乳素血症，特别是舒必利和高效价的第一代抗精神病药物。英国精神病学研究院的指南中，第二代精神病药物引起高泌乳素血症的危险性依次为利培酮、阿米舒必利和左替平，而且这些药物引起高泌乳素血症的危险性甚至不低于第一代抗精神病药物，奥氮平在低剂量时也有一过性的泌乳素水平升高的风险，阿立哌唑在部分研究中显示出降低泌乳素水平的功效。

心脏不良反应：大多数的抗精神病药物会延长心电图中QTc间期，可能会诱发致死性的心律失常，譬如硫利达嗪，其机理可能是由于药物影响心肌层中的钾通道，引起严

重的心律失常，从而限制了其临床的使用。英国精神病学研究院的指南将抗精神病药物对心脏传导的影响分为4级：第一级为无影响(无QTc间期延长)，包括阿米舒必利和阿立哌唑；第二级为低度影响(QTc间期延长小于10毫秒或过量时有严重QTc间期延长)，包括氯氮平、氟哌啶醇、利培酮、奥氮平及舒必利；第三级为中度影响(指通常剂量QTc间期延长大于10毫秒或有官方建议需监测心电图)，包括氯丙嗪、喹硫平、齐拉西酮和左替平；第四级为严重影响(QTc间期延长小于20毫秒)，包括所有抗精神病药物的静脉注射制剂、硫利达嗪和舍亭多。目前的建议是：1)服药前全面检查，收集患者既往史和治疗史等，避免用于长QT间期、显著心动过缓、电解质紊乱如低钾血症和低镁血症的患者。如果心脏病已稳定的患者接受治疗，治疗前应评估心电图检查结果。2)治疗中进行电解质和心电图监护，如果出现心动过速、眩晕、晕厥，应进行心脏评估，包括检查心电图，如果QT间期超过500毫秒，建议停止治疗。

血液系统不良反应：氯氮平最严重的不良反应为粒细胞缺乏症，发生率约是其他抗精神病药物的10倍。据有关报道约1％～2％接受氯氮平治疗者发生粒细胞减少或粒细胞缺乏，并且会突然发生白细胞数降低，粒细胞减少或粒细胞缺乏最常出现在治疗的6～18 wk，粒细胞缺乏症的危险随年龄而增高，女性患者较多见。通常的建议为接受治疗的患者初期每1～2 wk进行白细胞计数监测，6个月后改为每2～4 wk监测一次，直到停药后一个月，如果氯氮平治疗期间出现任何发热或感染体征都需查白细胞计数，尤其是在治疗的前18 wk。通常只有白细胞计数高于3500个／mm³的患者，可以考虑使用氯氮平；在使用过程中，白细胞计数低于3000个／mm³3，或者中性粒细胞低于1500个／r／mm³，需要每周2次监测白细胞计数和分类，如果患者白细胞计数低于2000个/mm³，或者中性粒细胞计数低于1000／mm³，必须停用氯氮平。

过度镇静是抗精神病药物治疗早期最常见的不良反应，包括嗜睡、乏力、头晕，其发生率超过10％。第一代抗精神病药物氯丙嗪和硫利达嗪多见，第二代抗精神病药物奥氮平、喹硫平和齐拉西酮也可出现过度镇静的情况，但比第一代抗精神病药物轻，利培酮、阿立哌唑的过度镇静少见。氯氮平的镇静作用不弱于第一代抗精神病药物，多见于使用初期或增加剂量时，几天或几周后常可耐受。嗜睡者通过调整服药时间(如减少白天剂量、增加晚上剂量)，可以减轻白天的过度镇静。

3联合用药

考虑到药物相互作用、药物不良反应、药品价格及服用方便性等多种因素，推荐单一使用抗精神病药物，许多研究结果也支持单一药物能有效控制症状，但足量、足疗程单一用药疗效不好，可考虑联合用药。联合用药的一般原则是应考虑作用机制不同的两种药物联合使用，英国精神病学研究院例将抗精神病药物联合使用归纳为以下5类：1)第一代抗精神病药物和第二代抗精神病药物联合使用；2)两种(以上)第二代抗精神病药物联合使用；3)第二代抗精神病药物合并其他精神药物(如情绪稳定剂)；4)联合应用第一代、第二代抗精神病药物及镇静药物；5)氯氮平与其他抗精神病药物联合应用。第一代抗精神病药物如氯丙嗪、奋乃静、氟哌啶醇、舒必利等有较强的抗幻觉妄想的作用，联合第二代抗精神病药物对阴性症状治疗作用，对部分难治性患者确实起到了较好的治疗效果，并且在部分病例中，联合用药在一定程度上可以减少单一药物的使用剂量，减轻可能的药物不良反应。尽量避免具有相似不良反应的抗精神病药物联合使用，譬如对心脏传导功能都有影响的硫利达嗪和齐拉西酮。

4临床选择

4.1谵妄状态

是意识障碍的一种表现，定向力全部或部分丧失，出现大量的错觉、幻觉，以幻视多见，出现不协调性精神运动性兴奋，思维不连贯，有时出现片断妄想。谵妄状态往往夜间加重，昼轻夜重，持续数小时至数日，意识恢复后可有部分遗忘或全部遗忘。多见于感染及中毒。可选用第二代抗精神病药物口服，如奥氮平、利培酮、奎硫平，也可用第一代抗精神病药物治疗，小剂量氟哌啶醇或奋乃静可有效地控制兴奋躁动。

4.2幻觉状态

指没有现实刺激作用于感觉器官时出现的知觉体验，是一种虚幻的知觉，幻觉是临床上最常见的精神病性症状。可选用第一代抗精神病药物舒必利、奋乃静，第二代抗精神病药物奥氮平、利培酮、奎硫平等。

4.3偏执状态

是一种病理性的歪曲信念，信念的内容与事实不符，但患者坚信不移。可选用第二代抗精神病药物口服，如奥氮平、利培酮、奎硫平等。

4.4兴奋躁动状态

表现言语动作增多、吵闹、不合作。可选用镇静作用强的第二代抗精神病药物口服，如奥氮平、奎硫平等，严重者可予肌注氟哌啶醇或氯丙嗪针剂。

4.5木僵状态

表现为动作行为和言语活动的抑制或减少。典型的木僵表现为不言、不动、不食、面部表情固定，大小便潴留，对刺激缺乏反应；亚木僵状态表现为问之不答、表情呆滞，但在无人时能自行进食、大小便。木僵常见于严重抑郁症、反应性精神障碍及脑器质性精神障碍，可选用第一代抗精神病药物舒必利静滴或口服，也可选用第二代抗精神病药物。

4.6合并躯体疾病时的药物选择

心脏病患者：首选对心脏不良反应小的药物，如奋乃静、利培酮、奥氮平、奎硫平等药物，用药剂量应尽可能降低，监测EKG等。肝病患者：精神药物均在肝脏内代谢，肝功能受损时药物代谢将受到影响，宜选择低剂量高效价药物，如奋乃静、氟哌啶醇、利培酮等，剂量宜减少，避免应用肝损大的氯丙嗪。糖尿病患者：奥氮平、氯氮平等药物可诱发高血糖、Ⅱ型糖尿病，血糖异常或糖尿病患者应尽量避免使用这类药物，而齐拉西酮、阿立哌唑对血糖影响小。