脊髓损伤的药物治疗研究进展

刘　明　吴光辉　高如生　蔡智基

[摘要] 脊髓损伤是严重危害人类健康的疾病,给个人、社会和家庭带来了巨大的负担。目前关于脊髓损伤的治疗已有多种药物应用于临床,但其中被公认有效的药物只有类固醇类药物(甲基强的松龙),其他药物的疗效如神经营养药物、钙离子拮抗剂、自由基清除剂等仍需要进一步的临床试验证实。

[关键词]脊髓损伤; 药物治疗

[中图分类号] R651.2 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701(2009)27-36-02

脊髓损伤(SCI)是严重危害人类健康的疾病,每年在大多数国家,因车祸、高处坠落、体育运动等致的SCI年发病率约为20/100万～40/100万[1]。尽管自上世纪初Allen等便开始研究SCI,但直到上世纪80年代,对SCI治疗仍然是前景悲观。随着基础科学的发展及认识水平的提高,人们逐步认识到脊髓损伤后永久性的神经损害是由原发损伤引发的一系列继发性反应所致,脊髓损伤最终结果由原发损伤和继发损伤共同作用所决定[2]。原发性损伤是不可逆的,继发性脊髓损伤是脊髓原发损伤后由许多生化因子启动的病理生理过程所导致的继发性细胞损伤、死亡,这种损害在原发伤之后继续发展几天至几个月,对其控制水平直接影响到最终损伤程度。根据脊髓损伤后的一些特点,目前研究脊髓损伤的主要方向:①减少脊髓损伤后早期创伤、炎症、瘢痕的有害作用。②对脊髓再生给予营养支持,阻止抑制因子的影响。③支持轴突再生,促进损伤轴突和靶器官的联系。④开发利用不完全脊髓损伤的残存功能和仍完整的神经纤维。现将脊髓损伤的药物研究进展分述如下。

1 类固醇治疗

类固醇通过多种机制阻止脊髓继发性损伤的发生,是目前被明确肯定疗效的药物。美国1979年、1985年二次全国急性脊髓损伤研究表明,在SCI早期(伤后8h内)给予大剂量甲基强的松龙能明显改善SCI患者的运动、感觉功能。类固醇治疗脊髓损伤有益的作用包括[3]:通过恢复血中枢神经系统屏障抑制脉管源性水肿,增强中枢神经系统血流量,稳定溶酶体膜,抑制垂体内啡肽释放;改善创伤后脊髓缺血,增强创伤后脊髓组织Na+-K+-ATP酶活性,增强脊髓神经元兴奋能力,抑制脂质过氧化物。

2 阿片受体拮抗剂

脊髓损伤引起的内源性阿片肽释放是造成脊髓继发性损伤发生发展的重要机制之一,其中以强啡肽A影响最大[4]。内源性阿片拮抗剂有纳洛酮、甲状腺激素释放激素(TRH),在一些动物实验模型显示其能增加脊髓血流量、减少脊髓损伤。Henschen等[5]用TRH配合脊髓移植发现,TRH明显促进神经再生,其机制可能与拮抗兴奋性氨基酸和血小板活化因子的作用、促进损伤后Mg2+的恢复、稳定细胞内外阳离子平衡、稳定磷脂、改善能量代谢等有关。

3 钙通道拮抗剂

脊髓损伤后脊髓组织缺血缺氧致微循环障碍,血管通透性改变,大量Ca2+内流进入细胞内,脊髓组织钙蓄积,触发自由基生成增加的生化反应,引起膜脂质过氧化反应增强是脊髓损伤神经变性、功能丧失的主要原因之一[6]。在脊髓损伤中研究较多的有尼莫地平、尼卡地平等。但也有报道认为钙阻滞剂对脊髓损伤无明显治疗作用,在应用过程中应监测血压、补充血容量,以免引起低血压。

4 神经节苷脂(GM-1)

是一种含唾液酸的糖鞘脂,占细胞膜总脂类的5%～10%,广泛存在于哺乳动物细胞膜上,尤以脑脊髓含量丰富。Geisler[7]将GM-1应用于脊髓损伤的治疗,给予GM-1 100mg/d持续18～32d,1年后随访较对照组有明显的疗效,作用机制实验证据表明它们能促进神经外生和突触传递介导轴索再生和发芽,减少损伤后神经溃变,促进神经发育和塑形。

5 神经营养因子

包括神经生长因子、脑源性神经营养因子、神经营养因子-3、神经营养因子- 4/5、睫状神经营养因子等[8]。Tuszynski等[9]动物实验表明,将具有NGF分泌能力的培养猴成纤维细胞,移植进行急性SCI 猴体内可促进伤髓背根等运动、感觉轴突再生。在脊髓损伤的动物模型应用神经营养因子表明能够防止脊髓神经元萎缩,增强皮质脊髓束发芽生长和促进红核脊髓神经通路的再生。

6 抗氧化剂和自由基清除剂[10]

脊髓损伤后内源性抗氧化剂,如维生素C等明显减少或耗竭。预先给予抗氧化剂如维生素,可明显减轻组织损害。各种对抗自由基的药物包括维生素E、辅酶Q、二甲基亚砜、raffinee等,如伤前给药均能够减轻继发性损害,而伤后使用则效用不大。

7 一氧化氮合酶(NOS)抑制剂

一氧化氮具有血管舒张、神经信息传递和细胞毒的作用[11]。最近的研究表明,DNA损伤是NO神经毒性的关键机制。使用非特异性NOS抑制剂L-硝基精氨酸甲酯可以减轻脊髓损伤后组织水肿,减少有髓纤维的退变和神经元的坏死。

8 炎性反应的调控和免疫治疗

脊髓损伤后中性粒细胞、巨噬细胞在伤部聚集,释放大量的炎性介质,同时这些趋化物的受体在伤区表达增加。如将血源性巨噬细胞去除,可以促进脊髓损伤大鼠后肢功能的恢复。使用趋化因子拮抗剂VMIPⅡ,可以观察到白细胞浸润的减轻和胶质瘢痕的减少。应用抗炎的细胞因子IL-10可以减少肿瘤坏死因子α的含量,并改善脊髓功能。

9 兴奋性氨基酸受体拮抗剂

兴奋性氨基酸是包括谷氨酸、天门冬氨酸、甘氨酸在内的一组具有细胞毒性作用的氨基酸,谷氨酸是引起毒性的主因。大量研究结果表明,谷氨酸受体在继发性脊髓损伤中担当着重要的角色。NMDA受体介导的钙内流可以引起神经细胞的变性、坏死。NMDA竞争性拮抗剂美沙芬、氯胺酮、MK-801在脊髓损伤治疗中有显著的效果,能明显减轻组织水肿和损害、促进神经功能的恢复。

10 血小板激活因子拮抗剂

血小板激活因子被认为是中枢神经损伤后继发性损伤的启动因子。应PAF拮抗剂BN5202、BN50739、WB2170可以显著减轻脊髓水肿、降低血管通透性、增加局部的血流量,其作用机制可能通过是阻断PAF受体,间接抑制花生四烯酸代谢产物PGI2及TXA2的合成和释放,从而有效防止血管痉挛、血栓形成;同时可抑制钙离子大量内流、脂质过氧化反应及兴奋性氨基酸的产生和释放,从而抑制继发性损伤的发生和发展[12]。

11 针对凋亡的治疗

凋亡是脊髓损伤后神经细胞迟发性死亡的主要原因。前述的多种药物,如皮质激素、生长因子、NOS 抑制剂、NMDA受体拮抗剂等,均有抑制凋亡的作用。脊髓损伤后神经凋亡的发生常持续两周,这给临床治疗脊髓损伤提供了更好的时机,而各种抗细胞凋亡药物及因子在动物实验中的成功报道,又为脊髓损伤的治疗开辟了广阔的前景。

12 巴比妥类药物

有学者将巴比妥类药物如硫贲妥钠、苯巴比妥钠等用于脊髓损伤的治疗后认为,巴比妥类药物对脊髓损伤的预后无影响,而另有学者发现,应用巴比妥疗法可以使横断面损伤面积由78.2%下降到8.8%,诱发电位异常的比例也大大减少,并且认为巴比妥用药剂量不足、使用较晚(伤后1～2h 给药)、未持续静脉滴注是治疗无效的原因。

13 中药治疗

中医治疗脊髓损伤的原则为“急则治其标,缓则治其本”、“杂合以治,各有其所宜”。治疗早期要求使用活血化瘀中药,以疏通督脉、通经活络,促进脊髓损伤的恢复。胡侦明等[13]实验证实,三七总皂(PNS)能有效增加脊髓的血流量,调节PGI2与TXA2之间的关系,清除氧自由基,抑制MDA的产生,减轻继发性损害,保护损伤区的脊髓神经组织。特别是较多白质的存留,将有利于促进神经传导功能的恢复。其他如人参皂甙、丹参、黄芪等的实验研究都取得了很大的进展。

脊髓损伤是一个复杂的课题,目前在伤情估价、诊断技术、治疗技术等方面都有了较大进展,但对于如何提高神经损伤的恢复仍需进一步研究。脊髓损伤的研究一方面着眼于继发损伤的病理生理过程的研究,并试图寻找有效的方法来阻止、延缓继发性损伤;另一方面在于促进损伤脊髓的再生、修复和调节的研究。尽管不少治疗方法在动物实验和临床上的效果尚有很大的差距,却给临床治疗脊髓损伤带来了希望。

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[12] 肖建如,赵宝麟,曾华武,等. 血小板活化因子及其受体拮抗剂对脊髓损伤后髓血流量的影响[J]. 中华外科杂志,1995,33(2):715- 718.

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(收稿日期:2009-04-01)