抗肿瘤药物的重的要脏器毒性及防治策略

李　佩　陈勤奋

中图分类号：R969.3

文献标识码：A

文章编号：1006-1533(2009)09-0389-03

近代肿瘤化学治疗始于20世纪40年代。随着医疗水平的不断提高和新药的不断出现，肿瘤化疗取得了丰硕的成果，然而由于化疗药物的细胞毒性本质，对正常组织也会不可避免地产生一定的不良反应，因此在一定程度上又限制了化疗的应用和发展。不良反应是在正常剂量下用药产生的，虽不可避免，但是可以预见和防治。心、肝、肾、肺是人体的重要脏器，担负着新陈代谢、维持生命的重要作用。抗肿瘤药物对这些脏器产生的不良反应，如果认识不足或处理不当，可能会产生严重后果。为此，笔者就化疗药物引起的重要脏器的毒性进行综述，提出相应的防治措施，以促进临床更加合理用药。

1心脏毒性

迄今为止经报道在临床使用中出现心脏毒、副反应的药物有数十种，涵盖了抗肿瘤药物、抗菌药物、抗疟药物、抗过敏药物以及抗炎药物等，临床表现包括心肌缺血、心律失常、低血压或高血压等症状，甚至诱发患者心力衰竭导致猝死的严重后果。抗肿瘤药物类型多，结构差异大，导致继发性心脏功能损害的机制比较复杂。有的药物通过直接改变心肌细胞线粒体结构和功能，使钙离子转运紊乱、三磷酸腺苷(ATP)合成降低。有的药物干扰心肌细胞内多种代谢途径，产生丙二醛(HAD)，并在心肌细胞内脱氢酶作用下产生氧自由基等有毒物质。氧自由基在Fe³⁺存在的情况下，发生脂质过氧化反应，导致心肌细胞膜损伤，破坏心肌细胞膜的完整性。自由基还能在细胞内引起核膜、DNA、肌质网等多个位点的损伤，使钙结合力下降，心肌收缩力减小，抵御自由基的超氧化物歧化酶(SOD)活性明显降低，进一步加重心脏的损伤。蒽环类抗肿瘤药、环磷酰胺、顺铂、氟脲嘧啶、长春新碱、紫杉醇等常用化疗药物都可以引起不同程度的心脏毒性。

蒽环类抗肿瘤药物致心脏毒性的表现最为突出。研究表明，接受过蒽环类药物的肿瘤患者中约15％有明显的心肌病变，这已经成为肿瘤治疗过程中不容忽视的问题。多柔比星(阿霉素)用药早期可出现心律失常、窦性心动过速、心功能紊乱和心肌肥大等临床症状；长期用药容易引起剂量依赖性的充血性心力衰竭，表现为各种心律不齐，心室功能明显受损，镜检可见心肌纤维肿胀、肌浆溶解和空泡形成。多柔比星产生心脏毒性的机制十分复杂。该药通过非酶途径生成自由基，损伤细胞膜并增加细胞膜渗透性，同时刺激细胞色素从线粒体内释放，导致细胞凋亡。该药还可通过自由基破坏或直接抑制线粒体内的酶，造成线粒体氧化磷酸化障碍，ATP生成受阻，造成心肌能量代谢障碍。此外，蒽环类抗肿瘤药物与心磷脂有极强的结合力，这可导致药物在心肌细胞中累积，使自由基在停止给药后仍可不断产生。也有研究表明，该类药物可选择性抑制与心肌纤维生长有关的基因表达，对心肌细胞产生直接毒性作用。临床上预防多柔比星心脏毒性的措施主要包括：1)限制累积剂量，把总剂量控制在400mg／²以下，因为严重的不可逆的毒性反应通常与累积剂量相关。2)换用心脏毒性相对较小的新一代药物，如表柔比星、吡柔比星、去甲氧柔红霉素等。尽量不与对心脏会产生毒性的其它抗癌药物(如大剂量环磷酰胺)合用。3)给药方式改为脂质体静脉注射，利用脂质体在不同组织中的分布差异降低其在心脏和胃肠道等敏感器官中的浓度。4)合用心脏保护剂，如自由基清除剂。右丙亚胺在细胞内发生水解反应，产生3种水解产物，其结构与螯合剂EDTA相似，不仅可与游离态的铁离子螯合，而且可从Fe³⁺-蒽环类药螯合物中夺取Fe³⁺，减少氧自由基产生，进而抑制蒽环类药物的心脏毒性。

氟脲嘧啶抗瘤谱比较广，对绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎有显著疗效，是治疗实体瘤的常用药物。该药的常见心脏毒性为“心肌缺血综合征”：在连续输注过程中，高达50％的患者出现非特异性心电图改变，临床表现为心绞痛、心脏节律异常，继而引起急性心肌梗死和心源性休克，有时还引起脑血管缺血。氟脲嘧啶的心脏毒性发生机制是由于该药的致冠状动脉血管痉挛作用。此症状是可逆的，常在停药后和应用抗缺血药物如钙拮抗剂或硝酸盐后缓解。对已经发生相关心脏毒性的患者能否再用该药目前尚无定论，如需再次使用，在输注过程中应密切监测患者的心电图变化。

全反式维甲酸主要用于治疗急性早幼粒白血病，其并发症主要是维甲酸综合征，通常在治疗后21d内出现，表现为发热、气促、低血压、心包或胸腔积液，17％的患者出现左心室射血分数降低和血栓形成。三氧化二砷主要用于治疗急性早幼粒白血病，用药时50％以上患者可出现心电图QT间期延长，表现为窦性心动过速并导致尖端扭转性室性心动过速，严重者会导致猝死。这些症状通常在输注砷剂后7～22h发生，故输注时应连续监测。

尽管抗肿痛药物的心脏毒性表现多样，部分后果严重，但是，只要临床医师注意患者用药前心血管状况的评估，治疗过程巾进行心血管功能的监测并采取相应的预防措施，化疗过程还是可以顺利进行的。例如，辅酶Q₁₀、维生素E、维生素C、ATP、乙酰半胱氨酸、维拉帕米可预防或减少心脏毒性；β₂-胡萝卜素、铁离子螯合剂右丙亚胺、氨磷汀、茶多酚对心肌具有保护作用；中药如复方丹参注射液、参麦注射液、冠心苏合丸、速效救心丸等均有活血救心作用。

2肝脏毒性

肝脏是人体的重要代谢器官，抗肿瘤药物可能通过以下3种途径引起肝脏损害：直接损伤肝细胞；使肝脏的基础病(特别是病毒性肝炎)加重；由于潜在的肝脏疾病改变了抗肿瘤药物的代谢和排泄，使药物在体内作用的时间延长，增加化疗毒性。抗肿瘤药物引起的肝脏毒性差别较大，有的是可逆的，有的即使停药仍可造成纤维化或肝硬化。存在肝脏基础疾病的肿瘤患者，化疗可能使肝病加重，建议对肝脏基础疾病同时进行治疗。对于常见的病毒性肝炎，化疗引起的免疫抑制可以激活乙肝病毒的复制，因此美国国家综合癌症网络(NCCN)在2009年的《指南》中特意增加了抗病毒治疗的内容：不论其病毒载量是否大于正常，在化疗开始前的1个月就要开始预防性抗病毒治疗，并且至少维持到化疗结束后3～6个月。

对于抗肿瘤药物导致的肝损害者，出现黄疸时预后较差；出现急性肝衰竭时，死亡率高达80％以上。一旦出现肝损害，应停药或减量，大多数患者的肝功能在停药后可以恢复正常。目前临床尚缺乏特异性护肝药物，但可考虑应用的保肝类药物有抗氧化剂(促进反应性代谢产物的清除)、保护性物质的前体、阻止损伤发生过程的干预剂或膜损伤的修复剂。还原型谷胱甘肽能补充肝内SH基团，有利于药物的生物转化，恢复肝细胞内维生素E的功能，加强肝脏解毒功能，解除外源性有害物质的毒性，保护受损及

正常的细胞，同时不会改变抗肿瘤药物的疗效，临床应用较广泛。多烯磷脂酰胆碱是人体不能合成的必需磷脂，可结合于肝细胞膜结构中，对肝细胞再生和重建有利，能保护和修复肝细胞膜；腺苷蛋氨酸可通过转甲基作用，增加膜磷脂的生物合成，增加膜流动性，并增加钠、钾ATP酶活性，加快胆酸的转运，同时通过转巯基作用，增加细胞内主要解毒剂谷胱甘肽和半胱氨酸的生成，增加肝细胞的解毒作用和对自由基的保护作用，生成的牛磺酸可与胆酸结合，增加其可溶性，对肝内胆汁瘀积有一定的防治作用。熊去氧胆酸有稳定细胞膜、免疫调节及线粒体保护作用，能促进胆酸在细胞内和小胆管的运输，增加小管膜上结合输出泵MRP2的密度，从而促进结合胆红素的分泌，可用于药物性肝损伤特别是药物性瘀胆的治疗。复方甘草甜素有类皮质激素样作用和保护肝细胞作用。上述药物是目前临床上应用较为广泛的保肝药物，对抗肿瘤药物引起的肝脏毒性具有一定的减轻和预防作用。

3呼吸系统毒性

抗肿瘤药物对呼吸系统的不良反应可分为过敏性和纤维化两类。甲氨蝶呤(MTX)常引起过敏性肺炎，其发生与剂量无关，通常急性起病，表现为发热、干咳、气急，75％伴嗜酸粒细胞增多，x线检查呈融合间质性浸润，但少见纤维增生，停药可消退，激素治疗有效。大剂量长期应用博莱霉素(BLM)可引起肺纤维化，其病理改变是肺泡壁毛细血管通透性增加，肺泡及间质纤维增生水肿，透明膜形成，晚期则表现为肺泡细胞不典型增生，肺泡和间质广泛纤维化，小动脉闭塞，临床表现为原因不明的咳嗽、气急，肺底出现干湿哕音，x线片自两肋膈角出现细小网状及结节阴影。其它可引起肺毒性的有烷化剂白消安和亚硝脲类药物，但起病通常较缓慢，症状常不明显。防治的措施有：老年人、肺功能差、慢性肺部疾病或肺部放疗过度的患者应慎用或禁用此类药物；BLM的累积剂量应限制在300mg／m²以下；出现肺毒性应立即停药并对症处置，使用激素和抗生素，吸氧时浓度勿过高。如用中药治疗，以益气养阴、活血化瘀为主。

4泌尿系统毒性

泌尿系统损害主要有引起尿道内刺激反应和。肾实质损害两类。异环磷酰胺(IFO)、环磷酰胺(CTX)的代谢物丙烯醛经尿道排出，可引起出血性膀胱炎，表现为排尿困难、尿频和尿痛，严重时产生血尿。因此，在使用大剂量IFO和CTX的同时应使用巯乙磺酸钠(美司钠)，后者能转化成游离巯基而与丙烯醛结合并以无毒物排出。对抗肿瘤药物敏感的肿瘤如淋巴瘤或肿瘤负荷较大的白血病，在抗肿瘤治疗时，由于大量肿瘤细胞在短期内崩解，核酸分解代谢增加，会产生大量尿酸，在输尿管内形成结晶，从而引起尿闭和肾功能损害。采用水化、碱化或强迫利尿的方法，可有效减少肾功能损害的发生。

5结语

综上所述，尽管抗肿瘤药物存在一定的不良反应，但可以采取有效的措施尽量避免或减少其发生并降低其严重程度，从而产生最大的抗肿瘤效应。随着肿瘤靶向治疗研究的深入，尽可能减少对正常组织的损伤将会成为可能。