细胞因子对急性心肌梗死的影响及其相关作用机制的研究进展

潘喜峰

[摘要] 急性心肌梗死(AMI)可以引起炎症反应的多种表现,常伴随组织坏死和炎性细胞浸润。细胞因子在上述过程中起着重要作用。细胞因子是由淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞及血管内皮细胞等多种细胞所分泌的多肽,它们在炎症反应过程中释放入血,它们在血中的浓度能反映机体炎症的阶段与程度。对不同细胞因子在急性心肌梗死的炎症反应中所起的作用进行综述,有助于进一步认识其分子机制。

[关键词] 细胞因子;急性心肌梗死

[中图分类号] R392.7[文献标识码]A [文章编号]1673-7210(2009)08(c)-007-03

Study progress of influence and related mechanism of action of cytokine in acute myocardial infarction

PAN Xifeng

(China Medical University,Shenyang 110001,China)

[Abstract] Acute myocardial infarction can cause many manifestations of inflammatory reaction which is often accompanied with necrosis of tissue and infiltration of inflammatory cells. Cytokine play an important role in the above mentioned process. Cytokine is a kind of polypeptides secreted by many cells, such as lymphocyte, mononuclear cell, macrophage, vascular endothelial cell and so on. Cytokines are released into blood in the process of inflammatory reaction, and their concentration in blood can reflect the stage and degree of inflammation. Reviewing the roles played by different cytokines in the inflammatory reaction of acute myocardial infarction can help to know their mechanisms at molecular level.

[Key words] Cytokine; Acute myocardial infarction

急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)可以引起炎症反应的多种表现,常伴随组织坏死和炎性细胞浸润。细胞因子在上述过程中起着重要作用[1]。细胞因子是由淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞及血管内皮细胞等多种细胞所分泌的多肽类物质,它们在炎症反应过程中释放入血中,其在血中的浓度能反映机体炎症的阶段与程度[2]。深入了解细胞因子在急性心肌梗死的炎症反应中所起的作用,将会对急性心肌梗死的治疗和监测产生深远影响。

1 细胞因子的生物学作用

细胞因子是致敏或活化的淋巴细胞及某些组织细胞合成与释放的一类具有多种生物学活性的小分子多肽类物质[3]。在受到外界刺激时,细胞因子可通过旁分泌、自分泌的方式释放,广泛参与免疫调节和炎症反应,在多种疾病的发病机制中起重要作用。细胞因子种类繁多,生物学作用各异,按功效大致可分为以下几类:干扰素(IFN)、白细胞介素(IL)、转化生长因子(TGF)、肿瘤坏死因子(TNF)、集落刺激因子(CSF)和趋化性细胞因子[4]。细胞因子在极低浓度下即可与其靶细胞特异性的受体结合,并通过受体介导的细胞内信号传递、激活转录因子,调节免疫过程中细胞的功能[5]。它们除了单独就具有多种生物学活性外,细胞因子之间还可以彼此诱生、增减受体表达、相互协同或拮抗形成特定的网络系统,介导和维持细胞间的协调关系[3]。细胞因子在机体的免疫应答、炎症反应、造血功能,乃至胚胎发生、生长发育等各个方面都起着关键的作用,其产生和相互作用对机体防御疾病和维持生理恒定有重要意义。细胞因子或其受体的异常增多、减少、异常分布或网络失衡等常常与疾病相关[6]。

2 细胞因子与AMI的关系

AMI是心肌缺血性坏死,其为冠状动脉病变的基础上,发生冠状动脉供血急剧减少或中断,使相应的心肌急性缺血所致[7]。细胞因子及其受体广泛参与了心肌梗死后的炎症反应。细胞因子在心脏和外周的产生是对心肌缺血的免疫应答,它们通过作用于细胞膜上的特殊受体,在心肌梗死后的炎症反应中发挥了重要的作用,可在一定程度上影响受损心肌的转归。其作用机制非常复杂,炎性细胞因子可以通过影响内皮细胞代谢并减少内皮细胞舒血管因子和NO的合成等作用而导致内皮细胞功能障碍;炎性细胞因子可以通过加速细胞蛋白质的合成并使蛋白质降解减少,以及影响胶原纤维的表达、基质金属蛋白酶和基质金属蛋白酶组织抑制物等的表达和活性等作用而导致心肌肥大和间质纤维化[8]。

3 相关细胞因子对AMI的影响及其作用机制

3.1 白细胞介素-6(IL-6)

IL-6是一种作用广泛具有生物学活性的促炎症细胞因子,是由激活的巨噬细胞、淋巴细胞及单核细胞等多种细胞产生,可通过对机体免疫功能的调节影响炎症、宿主防御和组织损伤,并在急性期反应及造血功能方面起着重要的作用[9]。IL-6是促进中性粒细胞聚集的前炎症细胞因子,可以促进中性粒细胞黏附于血管内皮细胞并迁移到缺血梗死心肌组织、释放溶酶体酶、毒性氧化反应物质,导致心肌组织损伤[10]。同时,IL-6还能够诱导肝脏产生急性期反应蛋白,诱导肝脏产生血浆纤维蛋白原,促进血栓形成[11]。另外,IL-6作为促炎症细胞因子,还广泛参与细胞的生长分化与凋亡,对心肌细胞具有毒性作用,可以抑制心肌收缩功能,诱导心肌细胞凋亡,推动心室重构的进展[12]。

3.2 白细胞介素-8(IL-8)

IL-8是一种免疫效应细胞生长刺激因子,由巨噬细胞、B细胞及其他抗原提呈细胞产生,具有多种生物学活性[13]。IL-8通过其特异性受体对靶细胞产生生物效应,在中性粒细胞激活、迁移的过程中起着非常重要的作用。IL-8可使中性粒细胞活化,通过增加中性粒细胞、内皮细胞和心肌细胞黏附分子的表达来促进中性粒细胞跨内皮迁移于缺血-再灌注组织,并激发细胞毒性,引起心肌代谢改变,内皮功能障碍,微血管损伤。血浆IL-8水平增加不仅代表炎症细胞活化功能状态,而且是潜在的凝血因子激活的标志[14]。另外,IL-8还具有活化中性粒细胞NADPH-氧化酶和磷酸酯酶A2的功能,前者活性增强引起“呼吸爆发”,释放大量氧自由基,后者破坏细胞膜结构,其降解产物可迅速而严重地损伤组织[15]。

3.3 白细胞介素-10(IL-10)

IL-10是一种具有免疫抑制作用的细胞因子,可以起到抑制炎症反应等多种生物学作用。IL-10作为一种有效的抗炎因子,主要由单核和T淋巴细胞产生。能抑制炎症细胞产生IL-1、IL-6和TNF-α等多种炎症因子,调节和控制炎症反应,减轻心肌炎症,发挥对心脏的保护[1]。IL-10可通过影响巨噬细胞及T淋巴细胞的功能,影响冠状动脉硬化斑块的稳定性,导致斑块破裂及血栓形成。另外,IL-10还可调控纤维蛋白原的表达,保护血管或促进血管病变;调节细胞间黏附分子的表达,抑制或促进炎症初期单核-巨噬细胞对血管内皮的吸附;影响动脉平滑肌细胞的增生,改善机体免疫状态,调节T细胞(Th1/Th2)间的活化平衡,从而对急性心肌梗死的发生发展产生影响[16]。

3.4 转化生长因子-β(TGF-β)

TGF-β是一种分子量25 000的同源二聚体蛋白质,主要贮存于血小板α颗粒内,其他如巨噬细胞、内皮细胞等均可合成TGF-β[17]。TGF-β具有多种免疫调节作用,在心肌梗死后的炎症反应中,TGF-β可抑制T细胞增殖,抑制CTLs成熟和巨噬细胞活化,并且作用于非免疫效应细胞,能中和炎性细胞因子,可作为一种终止免疫应答的信号并关闭炎症反应[18]。TGF-β是胶原纤维和其他细胞外成分合成和沉积的始动因子,可刺激培养的心肌成纤维细胞合成分泌胶原,增加纤维合成素和糖蛋白的合成,导致胶原重塑[19]。血浆中TGF-β等抑制性细胞因子的减少,可抑制IFN-γ的合成和分泌,促进炎症反应的发生,并促进血栓的快速形成,而急性血栓的形成在急性心肌梗死的发病过程中起着很重要的作用[18]。

3.5 肿瘤坏死因子-α(TNF-α)

TNF-α是一种促炎症细胞因子,主要由激活的单核-巨噬细胞产生,但心肌组织中的心肌细胞和非心肌细胞受到某些刺激后,也具有表达、合成和分泌TNF-α的能力[20]。TNF-α具有多种生物效应,和动脉粥样硬化的形成密切相关。TNF-α可直接损伤血管内皮细胞,使其通透性增高,血中胆固醇易于穿透内膜,而在管壁内沉积形成动脉粥样硬化斑块。同时,TNF-α还可促进原癌基因转录,产生血小板源性生长因子,破坏血凝-抗血凝平衡,促进血栓形成[21]。另外,在急性心肌梗死患者心肌中TNF-α合成释放量可明显增长,并激活中性粒细胞释放IL-8,诱导黏附分子表达,导致中性粒细胞聚集并阻塞缺血区微血管,释放氧自由基损伤心肌细胞,导致易损区存活心肌细胞死亡[22]。

4 结语

综上所述,急性心肌梗死后的炎症反应是一个多因素相互促进、相互制约的复杂过程。细胞因子广泛参与其中,可在一定程度上影响受损心肌的转归。随着对细胞因子在急性心肌梗死后的炎症反应中作用机制的进一步研究和探讨,将会对急性心肌梗死的治疗和监测产生深远影响。

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(收稿日期:2009-03-09)