少精子症、弱精子症的病因及治疗

梁　明　孙　伟　张　斌

【摘 要】 简述少精子症、弱精子症的病因及发病机制,着重介绍少精子症、弱精子症的临床治疗方法,并对少、弱精子症的治疗机制作一概要介绍。

【关键词】 少精子症; 弱精子症; 病因; 发病机制; 治疗

少精子症和弱精子症是男性不育的重要原因之一,病因很多,治疗方式繁多,疗效确切方法较少。

根据世界卫生组织(WHO)标准[1],精子数<20×106•mL-1,为少精子症(oligospermia)。在5×106•mL-1~10×106•mL-1间,为中度少精子症;<5×106•mL-1,为重度少精子症。十分严重的少精子症,仅在精液离心沉淀中,于高倍镜下见到1~2个精子。

弱精子症(asthenospermia)是指精液参数中前向运动的精子(a级和b级)<50%或a级运动的精子<25%的病症[2]。一般把弱精子症分为3种类型:轻度弱精子症,指(a+b)级<50%,但>30%或a级精子<25%,但>10%;中度弱精子症,指(a+b)级<50%,但>30%或a级精子<25%,且a级<10%;重度弱精子症,指b级和c级精子数量<30%,其中a级精子为零[2]。

另外根据WHO关于男子不育的诊断流程,经相关检查并排除免疫、感染、内分泌、损伤、隐睾、精索静脉曲张、各种干扰睾丸生精的理化因素及染色体异常等诸多原因后,患者精子密度、活率与活力皆低于正常者,称特发性少、弱精子症[1],是一种十分常见的成年男性不育因素之一。

1 少精子症、弱精子症的病因

1.1 环境因素和职业暴露对精子的影响

国内外研究显示:暴露于氯仿、杀虫剂、焊接、抗生素,腮腺炎病史、胃肠道并发症,以及摄入水果、蔬菜的减少等均与精子数量的减少和精液质量的改变有关[3,4]。烟草中的尼古丁等可能通过对精子的直接和间接损伤而影响精子活力;长期嗜酒者可以直接和间接影响精子的运动能力,此外影响精子活力的药物也较多[5,6]。

1.2 染色体异常和基因缺失对精子的影响

常染色体和性染色体畸变除能影响精子数量外,还会影响精子的活率和前向运动能力[7,8]。研究表明,男性原发性无精子症和少精子症患者中约有7% ~15%存在Y染色体无精子症因子(azoospermia factor,AZF)区域微缺失[9],即Y染色体微缺失可能是男性原发不育的一个重要遗传病因[10]。近年来研究表明,Y染色体微缺失是居于第二位的致男性不育的遗传因素,发生率仅次于Klinefelter综合征[11]。

另外近些年研究发现:回文序列介导的染色体突变[12];GSTT1基因多态性[13];精子线粒体MTCYB和MTATP6的基因缺失以及MTATP6基因的G8887A点突变[14];mtATPase6基因突变[15];雄激素受体异常[16];H19基因印迹丢失[17]等诸多因素都可能是导致少、弱精子症的原因。

1.3 感染因素对精子的影响

研究显示,生殖腺体的急慢性炎症可降低精子的运动能力[18]。

感染对精子活力的影响是多方面的。微生物对精子具有直接和间接的作用;微生物还可以改变精浆的pH值,当pH值<7或>9时,精子活力下降明显。另外,炎症引起的精液中白细胞增多,可以通过直接和间接的原因导致精子运动的下降。前列腺炎引起精子活力不足可能是多种因素综合的结果,除微生物、白细胞、pH值等因素外,还可能与锌的代谢障碍有关。

1.4 内分泌因素对精子的影响

Gonzales等[19]研究显示精浆中催乳素与精子活动呈线性关系,它提高精子对氧的摄取或通过cAMP系统影响精子活力。血清中E2水平升高时,精子的活力降低。精浆中睾酮过高可能抑制精子的运动。Tesarik等[20]指出高浓度的FSH可以改变精子细胞的倍数和精子形态,而这些细胞的减数分裂和精子的生成速度加快均由FSH引起。

1.5 其他疾病对精子的影响

精液不液化;某些免疫因素,如抗精子抗体(AsAb)[21];精索静脉曲张[22,23];微量元素,如锌离子缺乏[24];医源性疾病,如内科方面疾病或恶性肿瘤及部分药物、部分泌尿生殖系统手术、周围神经的损伤[28]、体外冲击波碎石[29]等,均可能对精子的数量和活力产生影响。

2 少精子症、弱精子症的发病机制

2.1 一氧化氮和超氧化物歧化酶

研究表明一氧化氮(NO)和超氧化物歧化酶(SOD)可能共同参与精子活动力的调节。正常生育男性精液中NO浓度显著低于弱精子症患者,NO浓度与精子活力呈显著线性负相关。弱精子症患者精浆SOD水平降低。

2.2 蛋白质酪氨酸磷酸化和膜流动性

精子蛋白质酪氨酸磷酸化与精子获能、运动、结合透明带及受精能力有关。对弱精子症患者的精子和精液正常却不育的男性患者精子作比较,证实弱精子症患者精子的获能与蛋白质磷酸化及膜流动性发生改变有关。

2.3 离子通道与弱精子症

随着以精子自身为对象的研究深入,发现离子跨膜转运对精子的生理活动起着重要的作用[30]。精子上存在通透Ca2+[31]、K+、Na+、H+、Cl-、HCO3-多种离子的通道,对精子运动能力起着十分重要作用[32]。

2.4 微量元素异常

如前所述,微量元素对人类的生殖能力也有着较大的影响,其中最具有作用的是锌。缺锌时,睾丸细胞的DNA含量显著降低、性腺功能减退、血清睾酮水平和精液量减少;精液中游离锌增加时,对精子运动有明显毒性作用,可使精子尾部弯曲,锌及其氧化物可抑制精子的糖酵解及氧化过程,致使精子活力下降[33]。

3 少精子症及弱精子症的治疗

现代医学对少、弱精子性不育症的治疗主要根据疾病的比较明确的病因,从以下几个方面进行治疗。

3.1 内分泌治疗方面(特异性治疗)

人绒毛膜促性腺激素(HCG)和尿促性素(HMG)主要用于治疗低促性腺激素型性腺功能减退症,患者表现为性腺功能低下。激素替代治疗,可用外源性的促性腺激素HCG或HMG。

促性腺激素释放激素(GnRH)是增加垂体内源性促性腺激素来代替HCG和HMG的方法。GnRH治疗最恰当的适应症是Kallmann氏综合征及特发性促性腺功能减退性性腺机能低下症,二者最基本的病变是不能形成GnRH脉冲。GnRH能使其出现一个合乎生理的正常精子发生过程,是少精子治疗的一个首选方案。

多巴胺受体激动剂(如溴隐亭)可应用于泌乳素过高,并排除垂体肿瘤的患者。高泌乳素降低了GnRH脉冲式释放,使垂体对睾酮下降的应答不正常,导致LH和FSH分泌减少,血睾酮水平降低。对这些病人用溴隐亭治疗可取得良好效果[34]。

糖皮质激素适用于继发于先天性肾上腺皮质增生的男性不育。补充糖皮质激素可减少ACTH和雄激素水平,促进促性腺激素释放、睾丸内甾体类物质合成和精子生成。

3.2 半特异性治疗

男性不育半特异性治疗有男子附性腺感染引起的感染性不育及抗精子抗体增多导致的免疫性不育。

致病微生物所致的临床诊断十分明确的疾病,如淋病性尿道炎、前列腺炎、精囊炎等,这些感染对精液质量和生育力的影响显而易见,可使用敏感抗生素治疗。支原体和衣原体可引起尿道炎,需要针对性治疗。

消除抗精子抗体(AsAb)的治疗目前尚处于经验性治疗阶段,对AsAb的病因尚有争论[35]。产生AsAb的触发机制有很多,临床常见的有生殖道的梗阻,包括单侧、双侧输精管的梗阻及部分梗阻和生殖道的各类感染。病因治疗包括外科治疗和生殖道感染的对症治疗;针对AsAb的治疗可应用:精子洗涤及夫精人工受精[36]、类固醇激素治疗、左旋咪唑及睾酮治疗等。

3.3 非特异性治疗

3.3.1增加精子数量的药物如前所述的雄激素;抗雌激素类药物(如克罗米芬、他莫昔芬);人促性腺激素;促性腺激素释放激素(GnRH);芳香化酶抑制剂(睾内脂)等。

3.3.2提高精子活力的药物卡尼汀(carnitine)又称肉碱或肉毒碱,是细胞中一种天然类维生素物质,是脂肪β-氧化过程中不可缺少的一种重要成分,对细胞能量的产生和转运起重要作用[37]。附睾为人体含卡尼汀最高的器官[38]。卡尼汀有左旋、右旋两种异构体,哺乳动物体内仅左卡尼汀(L-carnitine)存在并发挥着重要的生理作用。临床资料显示,弱精子症男性精液肉碱浓度与精子密度、活率、膜功能、核DNA完整性及宫颈黏液穿透试验呈正相关;口服卡尼汀可提高少弱精子症患者的精子活率及活动力[39,40]。己酮可可碱(pentoxifyline)为磷酸二酯酶抑制剂,常用于血液疾病的治疗。其用于治疗特发性不育的治疗机制为可能会改善睾丸的微循环,减少cAMP的降解,增加细胞内糖分解和ATP的合成并因此增加精子的活力。胰激肽释放酶(panereatic kallikrein)据认为胰激肽释放酶可刺激精子的活力和精子生成,其机制可能包括提高精子代谢、增加睾丸血供、刺激sertoli细胞功能提高性腺输出道的功能等。另外重组人生长激素(recombinant human-growth,rh-HG)可刺激释放胰岛素样因子-1(IGF-1)。IGF-1可作为精子生成过程中自分泌和旁分泌生长因子而发挥作用。但目前疗效缺乏令人信服的大规模研究。

3.4 其他治疗

3.4.1酶制剂如三磷酸腺苷(ATP)对有慢性生殖器炎症的病例效果较好,可明显改善精子活力;辅酶Q10与维生素E、抗坏血酸等物质协同作用,在体内清除自由基,对细胞起着抗氧化保护作用,是机体内重要的脂溶性抗氧化剂,可通过抗氧化而保护精子膜结构完整性,调节膜脂流动性及促进精子生化代谢[41]。

3.4.2抗氧化药物维生素A、维生素C、维生素E和糜蛋白酶等能抑制造成男性附属性腺炎症的前列腺素的氧化产物,从而避免精子活动力低下。

3.4.3手术治疗主要为针对精索静脉曲张的高位结扎或曲张静脉切除手术。另外对于生殖道梗阻的不育病人,可以考虑行精道重建的手术治疗。手术效果不理想再行人工辅助生育治疗[42]。

3.4.4辅助生殖技术(ART)是为生殖功能障碍的夫妇提供的非自然的辅助生育技术。自从1992年开始采用卵细胞胞质内单精子注射(ICSI)治疗少精子症、弱精子症获得成功妊娠以来,该技术作为治疗男性不育的方法,在世界上普遍被采用[43]。

3.4.5基因治疗越来越多的报道表明,很可能是遗传因素导致了一些男性的生育力低下。但是把有效而精确的基因整合转移到靶组织的基因组时,还存在着相当大的问题,目前对其机理仍需进一步探究[44]。随着基因芯片技术的发展,运用基因芯片能够对精子发生所涉及的普通基因和睾丸特异基因进行大规模筛选,从而能够在分子水平上更全面地了解精液异常。

3.5少精子症及弱精子症的中医中药治疗进展

目前中医中药对少、弱精子症治疗方面具有以下特点:由原来仅凭经验性临床观察转变成由实验室进行严格的动物实验,并且在分子生物学和染色体层面进行机制分析;在中药的选择上不但有传统的以君、臣、佐、使为宗旨的复合制剂,还有采用单一的提纯成份。使得实验在更广泛、更深入层次揭示中医中药对少、弱精症的治疗机制。

鉴于男性不育症的治疗方法还处于探索发展阶段,目前出现了一些中西医结合治疗男性不育症的新思路。男性不育应先辨病,再辨证,病证结合。辨证是中医的精髓,对于从宏观上揭示疾病的本质有着重要的意义,但相同证候出现在不同的疾病中有很大差异,故而辨病可以更深刻地把握疾病的发展规律;活血化瘀、滋补肾阴为主,治疗少精子症,活血化瘀、温补肾阳为主治疗弱精子症[45]。

4少、弱精子症治疗上存在的问题及展望

少精子症和弱精子症的治疗一直是男科医生的一大难题,各种经验性、非特异性的治疗方法试图用来提高弱精子症患者的精子参数和生育能力,但是疗效欠佳。随着体外受精-胚胎移植(IVF-ET)或卵细胞胞质内单精子注射(ICSI)技术的发展,大多数少、弱精子症患者都能得到治疗,满足生育要求。但从费用和心理上考虑,很多患者还对辅助生殖技术缺乏了解,从而不愿行辅助生殖治疗。因此,少、弱精子症的药物治疗需进一步深入的研究。

国内外研究表明,细胞因子(如TNF-α、IL-1等)在少、弱精子症发病机制中的作用;特发性少、弱精子症的内分泌和基因治疗;卡尼汀对弱精子症的治疗等,目前受到了高度的重视,是近年男性不育治疗领域的新突破,对其深入研究非常必要,需要进一步阐明其作用机制,明确各种治疗方法的适应证。

参考文献

1 Patrick J R,Frank H C,Timothy B H,et al.WHO manual for the standardized investigation,diagnosis and management of the infertile male[M].The second edition, Cambridge University Press,55.

2 郭应禄,胡礼泉.男科学[M],北京,人民卫生出版社,2005,28.

3 Chang H Y,Lin Y M,Hsu P C,et al.Reduction of sperm motility in a male laboratory worker exposed to solvents:a case study[J].Environ Health Perspect,200l, 109(7): 753-756.

4 Wong W Y,Zielhuis G A,Thomas C M,et al,Steegers-Theunissen RP.New evidence of the influence of exogenous and endogenous factors on sperm count in man[J].Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol,2003,110(1):49-54.

5 叶玲玲,索永善,曹文丽,等.雷达辐射对精液质量的影响[J].中华男科学杂志,2007,13(9):801-803.

6 Aitken R J,Bennetts L E,Sawyer D,et al.Impact ofradio frequency electromagnetic radiation on DNA integrity in the male germline[J].Int J Androl,2005,28 (3):171-179.

7 Chatzimeletiou K,Rutherford A J,Griffin D K,et al.Is the sperm centrosome to blame for the complex polyploidy chromosome patterns observed in cleavage stage embryos from an OAT patient[J]. Zygote,2007,15(1):81-90.

8 Hancock A D,de Kretser D M.The axonemal ultrastructure of spermatozoa from men with asthenospermia[J].Fertil Steril,1992,57(3):661-664.

9 Kleiman SE, Yogev L, PazG, et al. The prognostic value of the site and extent of Y chromosomemicrodeletions on spermatogenesis. Harefuah, 2002, 141: 178~180.

10 VogtPH.Human chromosome deletions inYq11, AZF candidate gene andmale infertility: history and update[J]. Mol Hum Reprod, 1998, 4739~744.

11 Lanfranco F,Kamischke A,Zitzmann M,et al.Klinefelter's syndrome[J].Lancet, 2004, 364(9430):273-283.

12 温倜,张静淑,慈健,等.正常生育男性及少精子症患者精子中由回文序列介导的染色体突变[J].中华男科学杂志,2007,13(8):675-680.

13 吴齐飞,邢俊平,孙建华,等.特发性无精子症和少精子症患者谷胱甘肽S-转移酶T1基因的遗传多态性[J].中华男科学杂志,2007,13(5):407-410.

14 冯春琼,宋艳斌,邹亚光,等.弱精子症患者精子线粒体MTCYB、MTATP6基因的检测[J].中华男科学杂志,2008,1(14):47-50.

15 金龙金,张春玲,楼哲丰,等. PCR-RFLP和PCR-SSCP方法对弱精子症精子mtATPase6基因突变的检测[J].细胞生物学杂志,2007,29:573-578.

16 卢少明,陈子江,赵力新,等.严重少精子.无精子症患者外周血雄激素受体mRNA的表达研究[J].中国男科学杂志,2005,19(5):29.

17 叶静,龙霞,张芳婷,等.印迹基因H19在少弱精子症中印迹状态的检测[J].陕西医学杂志,2008,37(1):47.

18 Makler A,Urbach Y,Lefler E,et al.Factors affecting sperm motility.VI.Sperm viability under the influenceof bacterial growth in human ejaculates[J].Fertil Steril, 1981,35(6):666-670.

19 Gonzales G F,Velasquez G,Garcia-Hjarles M.Hypopro-lactinemia as related to seminal quality and serum testosterone[J].Arch Androl,1989,23(3):259-265.

20 Tesarik J,Guido M,Mendoza C,et al.Human spermatogenesis in vitro:respective effects of follicle-stimulating hormone and testosterone on meiosis,spermiogenesis, and Sertoli cell apoptosis[J].J Clin Endocrinol Metab,1998,83(12):4467-4473.

21 Pradignac A,Demand RM,Cranz C,et al.Antispermatozoal autoantibodies and genital infection[J].Urol Int,1991,46(1):18-21.

22 Senbanjo R O,Lawani J,Nkposong E O.Changes in seminal quality following varicocelectomy in infertile Nigerian males[J].Afr J Med Med Sci,1986,15(3-4): 63-71.

23 卢启海,毛小强,那万里,等.精索静脉曲张患者精液质量及其不育患者手术前后精液变化的观察[J].中国男科学杂志,2007,21(8):24-26.

24 赵荣坡,熊承良.弱精子症、少弱精子症患者血清、精浆和精子锌含量分析[J].中华男科学杂志,2005,11(9):680-681.

28 杨宇如,张炜.睾丸去神经支配对大鼠生殖细胞凋亡的影响[J].中华男科学杂志,2006,12(11):968-973.

29 Bedir S,Kilciier M,Ozgok Y,et al.Ultrastructural changes on sperm after extracorporeal shock wave lith-otripsy in patients with distal ureteral stone[J].ArchAndrol,2006,52(2):139-143.

30 李路.离子通道与弱精子症[J].中华男科学杂志,2006,1 (12):1116-1122.

31 李路,刘继红.弱精子症精子中电压依赖性钙通道基因表达的变化[J].中华男科学杂志,2007,11(11):964-967.

32 李路,刘继红.Cavl.2QIC亚单位在弱精子症精子中的改变[J].中华男科学杂志,2007,12(11):960-962.

33 曾春花,熊承良,官黄涛,等.少、弱精子症患者精浆、精子和血清中锌及性激素水平的相关分析[J].中国计划生育学杂志,2007,140:352-355.

34 郭应禄,辛钟成.男子生殖医学[M].北京:北京医科大学出版社,2002,124-126.

35 Kalaydjiev S K,Dimitrova D K,Trigonova N L,et al.The age related changes in the incidence of natural antisperm antibodies suggest they are not auto isoantibodies [J].Am J Rprod Immunol,2002,47(2):65-71.

36 Hatasaka H.Immunolosic factors in infertility clin obstet [J].Gynecol, 2000,43(4):830-843. 6 Hendry W F.Cyclic prednisolone therapy for male infertility associated with auloantibodies to spermatozoa[J].Fertil Steril,1996,45:249.

37 Rodriguez C M,Labus J C,Hinton B T.Organic cation/carnitine transporter, OCTN2,is differentially expressedin the adult rat epididymis[J].Biol Reprod, 2002,67(1):314-319.

38 Palmero S,Bottazzi C,Costa M,et al.Metabolic effects of L-carnitine on prepubertal rat Sertoli cells[J].HormMetab Res,2000,32(3):87-90.

39 Mutomba M C,Yuan H,Konyavko M,et al.Regulation of the activity capases by L-carnitine and palmitoylcarnitine[J].FEBS Lett,2000,478(1-2):19-25.

40 李克,李伟,黄宇烽,等.精浆游离L-肉毒碱水平及其与精子密度、活动率及活力的相关性研究[J].中华男科学杂志,2007, 13(2):25.

41 Lewin A,Lavon H.The effect of coenzyme Q10 on sperm motility and function[J].MOL Aspects Med,1997,18:213-219.

42 Pasqualotto FF,Pasquolotto EB,Agarwal A,et al.Results ofmicrosurgical anastomosis in men with seminal tract obstruction due to inguinal herniorrhaphy[J]. Rev Hosp Clin Fac Med Sao Paulo,2003;58(6):305-309

43 Lander ES,Linton LM,Bitten B,et al.Initial sequencing and analysis of the human genome[J].Nature,2001,409:860-921.

44 Hogenesch JB,Ching KA,Batalov S,et al. A comparison of the celera and ensembl predicted gene sets reveals little overlap in novel genes [J].Cell,2001, 106:413-415.

45 贾金铭,马卫国.中西医结合治疗男性不育症的思路[J].中国男科学杂志,2006,20(7):1-2.

[收稿日期:2009-04-26]