血管新生与心脑血管疾病

熊永辉

[摘要] 在心脑血管疾病的发生发展过程中,常常伴随着血管新生,然而血管新生对于心脑血管疾病的作用却众所不一,本文拟对今年来有关血管新生与心脑血管疾病关系做一综述。

血管新生是指血管内皮细胞增殖分化生成新的血管的过程。在肿瘤、糖尿病、视网膜病、创伤修复等的发生发展中,血管新生均起到一定的作用。心脑血管疾病今年来是我国病发率较高的疾病之一,血管新生对于心脑血管疾病的发生发展同样具有重要的作用。因此,有必要将血管新生在心脑血管疾病中发挥的作用做一综述,为临床治疗及基础研究提供一定的依据。

在血管的生长与分化过程中,促血管生长因子与抑血管生长因子之间维持着一定的平衡状态,当平衡状态打破时,在原有的毛细血管基础上,血管内皮细胞开始增殖与迁移,从先前存在的血管处以芽生或非芽生的形式生成新的血管,即血管新生。血管新生一般分为4期,第一期为因子诱发期,当血管发生损伤、创伤、肿瘤生长、局部炎症反应、缺氧以及某些细胞因子变化时,使促血管生成因子分泌增加,在局部积聚,从而诱使血管新生。第二期为增生侵入期,表现在蛋白酶降解细胞外基质(extracellular matrix,ECM),松解内皮细胞与周围组织的粘附,周细胞与/或内皮细胞增生、迁移和浸润。第三期为分化期,血管内皮细胞伸展,彼此连接形成新的血管芽孢,血管芽孢逐步形成中空的血管腔。第四期为成熟期,血管内皮细胞增殖,使中空的血管腔延长,血管腔与血管腔的两端发生连接,形成血管襻,并继续形成新的血管芽孢。

诱发血管新生的因素较多,缺血、缺氧是其中的关键因素之一,实验研究已证实,缺血缺氧是引起血管新生的基本原因[1],正常组织与缺血缺氧组织的分界面可能在血管新生中起着最为关键的作用。炎症是血管新生的另一因素,当炎症与应激发生后,中性粒细胞和巨噬细胞聚集释放某些促血管生成因子,引发血管新生,且在炎症时蛋白水解酶的释放和血管通透性的增加,使血管内皮与基底膜之间的连接松懈,十分有利于血管新生。除此之外,还有诸多的因素在诱发、影响着血管新生。这些诱发因素通过一系列的改变调控着促血管生长因子与抑血管生长因子间的平衡状态,并最终引发血管新生。

促血管生长因子有许多种,其中研究较多、较为清晰的有血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、促血管生成素(angiopoietin,Ang)和Tie受体、成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor,FGF)、angiogenin及胎盘衍生生长因子(placenta derived growth factor,PLGF)。VEGF是促血管生长因子发现较早,研究较深的因子之一,研究表明它能特异性地促进血管内皮细胞有丝分裂[2]。VEGFA是VEGF家族中特性较佳的成员之一,其通过与跨膜酪氨酸激酶受体VEGF1和VEGF2结合,产生生物学效应。此外,VEGFA还是最强的促血管生成蛋白。它引起增殖、出芽和内皮细胞管道形成。VEGFR1是VEGF受体家族成员之一,它是最有效的有丝分裂受体,VEGFR1在病理性促炎症反应处募集造血前体和单核细胞时起关键作用并促进血管新生[3];促血管生成素是另一类促血管生长因子,它包括Ang1、Ang2和Tie受体。Ang1主要作用通过促进内皮细胞与周围支持细胞的交互作用和黏附从而促进并维护已形成的血管的完整性,同时在排卵期间血管新生活跃处可能刺激新血管的形成。Ang2主要作用是降低细胞与基质和细胞与细胞之间的联系,同时Ang2能通过与Ang1竞争性结合Tie2 从而阻断Ang1的作用;成纤维细胞生长因子是第三类主要的促血管生长因子。FGF由与靶细胞表面的高亲和力酪氨酸激酶FGF受体结合而呈现其生物学活性。FGF分为酸性和碱性成纤维细胞生长因子,它们刺激内皮细胞增殖和迁移,且产生胶原酶和纤维蛋白溶酶原激活剂。

1 血管新生与动脉粥样硬化

内皮功能失调能触发血小板活化和聚集,平滑肌细胞增殖和移动,细胞外基质在血管壁沉积的一系列病理过程,从而导致了动脉粥样硬化及血管损伤后再狭窄[4]。在动脉粥样硬化发生过程中,血管平滑肌的增殖是中心环节。TSP1是主要由血小板分泌的450KD糖蛋白,也是多种细胞外基质的组成成份,它是体内自然存在的血管新生抑制物。TSP1表达在粥样斑块及受损血管处迅速上调,可能参与血管重塑的病理过程。通过实验证实抗TSP1治疗可以促进血管损伤后的再内皮化,同时减轻内膜的增厚[5]。此外,研究发现动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)斑块内常出现病理性新生血管,它们可以促进粥样硬化病变的发展,甚至诱发斑块内出血和斑块破裂及其并发症的发生。因此,抑制斑块内血管新生可能成为增强斑块稳定性,防治急性冠脉综合征的靶点,具有潜在的治疗意义。应用血管生成抑制剂endostatin或夫马菌素类似物TNP470作用于动脉粥样硬化动物模型,能够抑制斑块增生[6]。可见通过抑制血管生长因子,抑制血管新生能起到防治动脉粥样硬化的作用。

2 血管新生与冠心病

冠心病是由于冠状动脉狭窄或闭塞导致心肌缺血、坏死,造成各种临床症状和并发症。增加有功能的冠状动脉分支或侧支循环,达到恢复缺血心肌血供、改善患者症状和预后的目的,血管新生能通过诱发分支血管的增多来缓解血管不足,改善冠心患者症状的作用。Schumacher[7]研究发现aFGF促心肌血管新生的临床试验结果。20例冠状动脉疾病患者在外科旁路手术期间直接心肌内注射aFGF,12周后血管造影发现注射部位可见致密的新生血管网,且无副作用报道。以猪为模型的研究证明,VEGF和FGF均能改善心肌缺血,4周后就有侧支循环形成[8]。综上可知,促血管新生能适度的改善血供不足,缓解冠心病的作用。

3 血管新生与脑缺血

缺血性脑血管病发时,尽快恢复缺血区的血供,挽救濒死的神经元、神经胶质细胞和血管内皮细胞是治疗的关键,其中恢复缺血区的血供是最为直接最迅速的治疗途径之一[9]。Hayashi等研究了大鼠短暂性脑缺血再灌注模型的VEGF基因的表达,分析表明VEGF mRNA在缺血再灌注后1 h后增加,3 h达高峰[10]。Lin等在大鼠的局灶性脑缺血再灌注模型中用Northern分析显示,Ang1的转录片段的延迟反应在缺血后2周增高(比对照组增高8倍)[11]。可见,在脑缺血的过程中,血管生长因子均发生了改变,这提示血管新生与脑缺血间存在一定的关联性。在临床治疗方面,Vogel等将携带VEGF165 cDNA的腺病毒重组体载体立体定位注射到大鼠微状核,11 d后HE染色证明血管密度和管腔大小增加,脑血流量呈VEGF剂量依赖性增加[12]。

综上所述,血管新生与心脑血管疾病存在着较大的关联性,在心脑血管疾病的发生发展过程中,往往伴随着血管新生。然而,血管新生对于心脑血管疾病的调节作用却是不一样的。在动脉粥样硬化中,由于血管新生能引起斑块增生、血管平滑肌细胞增殖等作用,能促使动脉粥样硬化的加重,但对于冠心病和脑缺血疾病,血管新生却能因为增加缺血区血管,从而改善疾病。在血管新生影响心脑血管疾病的过程中,促血管生长因子与抑血管生长因子间的平衡状态具有重要作用。深入研究这些调控因子与心脑血管疾病间的关系将能更好的阐述血管新生与心脑血管疾病间的关系,为心脑血管疾病的治疗开辟新的途径。

参考文献

[1] Fujita M,McKown DP,McKown MD,et al.Opening of coronary collaterals by repeated brief coronary occlusions dogs.Angiology,1988,39:937941.

[2] Gerber HP, Malik AK, Solar GP, et al. VEGF regulates haematopoietic stem cell survival by an internal autocrine loop mechanism. Nature,2002,417: 954958.

[3] Rafii S, Lyden D, Benezra R, et al. Vascular and haematopoieticstem cells:novel targets for antiangiogenesis therapy?. Nat Rev Cancer,2002,2: 826835.

[4]Ross R.The pathogenesis ofatherosclerosis:a perspective forthe l990s.Nature,1993,326:801809.

[5]ChenD,AsaharaT,KrasinskiK,etal.Antibodyblockadeofthrombospondinaccelerates reendothelialization and reduces neointima formation in ballooninjured rat carotid artery. Circulation,1999, 100(8):849854.

[6] Moulton KS,Heller E,Konerding MA,et al.Angiogenesis inhibitors endostatin or TNP470 reduce intimal neovascularization and plaque growth in apolipoprotein Edeficient mice.Circulation,1999,99:17261732.

[7] Schumacher B,Pecher P,Von Sprecht B U,et al.Induction of neoangiogenesis in ischemic myocardium by human growth factors:first clinical results of a new treatment of coronary,heart disease.Circulation,1998,97:645650.

[8] SoRelle R.Two sides of the same coin stop angiogenesis for cancer and encourage it for coronary artery disease .Circulation,1998,98:383384.

[9] 蒋霞,李勇,范维琥,等.血管新生与冠心病.中西医结合心脑血管病杂志,2003,1(1):3739.

[10] Hayashi T, Abe K, Suzuki H, et al. Rapid induction of vascular endothelial growth factor gene expression after transient middle cerebral artery occlusion in rats. Stroke, 1997, 28(10):20392044.

[11] Lin TN, Wang CK, Cheung WM, et al. Induction of angiopoietin and tie receptor mRNA expression after cerebral ischemiareperfusion. J Cereb Blood Flow Metab, 2000,20(2):387395.

[12] Vogel J, H rner C, Haller C,et al. Heterologous expression of human VEGF165 in rat brain: dosedependent, heterogeneous effects on CBF in relation to vascular density and crosssectional area. J Cereb Blood Flow Metab,2003,23(4):423431.