糖皮质激素与肿瘤的关系

杨国兴　苏永华

【摘要】近年来糖皮质激素与肿瘤的关系进一步得到深入研究，有关报道很多，对肿瘤的治疗作用说法不一，本文从三方面做了总结，包括皮质醇增高的肿瘤，糖皮质激素在肿瘤的治疗方面的作用，皮质醇与肿瘤的发展和预后的联系。近年来，人们逐渐发现肾上腺皮质激素除了人们已经认识到的糖皮质激素、性激素和盐皮质激素外，体内还可能存在其它结构类似的甾体类激素。我们需要深入研究甾体类激素的种类，研究其对肿瘤的作用机制，摸清其结构与功能之间的关系，这样才能很好解释其在肿瘤发生发展和治疗中的作用。

【关键词】糖皮质激素;肿瘤;皮质醇

【中图分类号】R73.36【文献标识码】A【文章编号】1007-8517(2009)08-0003-03

The relationship of glucocorticoid and tumor

YANG Guo-xingSU Yong-hua

（1.Department of Traditional Chinese Medicine, Chang Hai Hospital,Second Military Medicine University,Shanghai 200433,China；

2.Teaching and Research Group of Chinese Herbal Medicines and Formulae, Department of Traditional Chinese Medicine,

Chang Hai Hospital, Second Military Medicine University, Shanghai 200433,China）

【Abstract】 Recently The relationship of glucocorticoid and tumour is obtained deep research,there are many the related reports, there are many viewpoints to treat the tumour,We analysis this text at four aspects, include the tumour of high cortisol, the healing effect of glucocorticoid to the tumour, the relationship of cortisol with the development and prognosis of tumour, recently,people gradually discover that the adrenal cortical hormone includes besides the glucocorticoid、gonadal hormone and mineralocorticoid which has been realized by the people,there are other structural similarity steroid hormone in vivo. We need deeply investigate the variety of steroid hormone, investigating .The mechanism of action to tumour,reseach the relationship of between structure and function,thus,we may interpret the action of Steroid hormone to tumorigenesis and healing tumour.

【Keywords】glucocorticoid ；tumor；cortisol.

糖皮质激素（glucocorticoid,GC）是由肾上腺皮质分泌的类固醇激素，主要有皮质醇和皮质酮，不同种属动物肾上腺皮质分泌的糖皮质激素种类比例不一，糖皮质激素通过细胞内受体发挥作用，糖皮质激素的作用广泛，是重要的应激激素，体内大多数组织存在糖皮质激素受体，因此糖皮质激素的作用非常广泛，①物质代谢的影响，②对血细胞的影响，③抗炎症和抗过敏作用，④对胃粘膜屏障的影响，⑤对水代谢的作用，⑥允许作用，⑦应激反应，临床上应用大剂量的糖皮质激素抗炎、抗过敏、抗免疫排斥反应和抗休克等。糖皮质激素的分泌主要受腺垂体促肾上腺皮质激素的调控。糖皮质激素的基础分泌和应激引起的分泌都是受腺垂体分泌的促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH)的调控的，ACTH的分泌则受下丘脑分泌的促肾上腺皮质激素释放激素的调节和糖皮质激素的反馈调节。糖皮质激素有着分泌的昼夜节律，凌晨醒来前血液中糖皮质激素的浓度最高，午夜时血液中糖皮质激素的浓度最低，早晨4～10时肾上腺分泌的糖皮质激素量占每日糖皮质激素分泌量的约75％^[1]。近年来糖皮质激素与肿瘤的关系进一步得到深入研究，本文从三方面做了总结。

1皮质醇增高的肿瘤

王建功^[2]等发现前列腺癌（prostatic carcinoma，PCa）患者血清皮质醇水平明显高于前列腺增生（hyperplasia of prostate gland，BPH）患者，雄激素非依赖者明显高于依赖者，得出结论皮质醇与前列腺癌激素非依赖的发生有密切关系。肺癌组和消化道癌肿组的术前血皮质醇含量都高于健康对照组，这可能是癌肿本身代谢异常和癌肿组织对机体产生影响，而引起内分泌或代谢的紊乱，癌组织分泌的“异生激素”即垂体-肾上腺之外，各种恶性肿瘤分泌促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）或ACTH样物质，导致异生性ACTH综合征。此类综合征有可能引起双侧肾上腺皮质增生，进而促使皮质醇分泌增多。这种恶性肿瘤分泌大量的ACTH或ACTH样物质，并不被地塞米松所抑制。张文兰^[3]等发现5例肺部类癌患者表现皮质醇增多症。因此，动态检测皮质醇水平对于估计、判断肿瘤的发生、发展有重要意义。

2糖皮质激素在肿瘤的治疗方面的作用

2.1糖皮质激素对肝癌的治疗作用陈庆强^[4]等从1999－2001年使用地塞米松对206例晚期肝癌并有黄疸或皮质醇低下，肝性低血糖，胃纳下降，不能用临床检验报告解释的乏力为临床表现的患者进行治疗取得了较好的疗效。本组病例利用地塞米松在促进糖代谢的同时有增加胃纳的作用，改善晚期肝癌患者的胃纳，也取得较满意的疗效。对于晚期肝癌继发的皮质醇低下也有一定的作用，还有为数不少的患者出现疲乏症状是临床检验难以解释的，但在使用地塞米松后得到明显改善。Gaunitz F^[5]等研究发现糖皮质激素不仅影响肝癌细胞的谷氨酰胺合成酶的转录水平而且影响转录后水平。

2.2糖皮质激素对乳腺癌及卵巢癌的治疗作用EILK1／2属于MAPK(mitogen-activated protein kina)家族，该家族激酶与细胞增殖、分化过程密切相关，ERK的信号转导通路(Ras-Raf-MEK-ERK)能被多种生长因子、细胞因子及促分裂剂激活，因而ERK信号转导通路在细胞的增殖和分化调控中发挥重要作用。徐明娟^[6]等研究发现地塞米松能够以不依赖糖皮质激素受体的方式，快速抑制ERK活性，可能参与抑制人乳腺癌细胞系细胞增殖的过程。地塞米松能够被用在治疗乳腺癌中起到化学保护剂的作用，这些研究还提供了扩大地塞米松临床治疗肿瘤方面的原理^[7]。Ouatas T^[8]等研究发现地塞米松和醋酸甲羟孕酮代表了提高转移抑制基因抑制转移的表达和抑制转移集群的第一代引导试剂对于人的转移乳腺癌细胞。徐明娟^[9]等研究发现，糖皮质激素可抑制人卵巢癌3AO增殖并诱导其分化，人卵巢癌细胞系3AO细胞中存在GR，地塞米松调节3A0细胞增殖分化的作用由GR介导，可向下调节3AO细胞GR的结合活性，且具有时间依赖性。

2.3糖皮质激素对脑部肿瘤的治疗作用Anderson^[10]等, 通过MRI动态观察17例颅内肿瘤患者糖皮质激素治疗前后血瘤屏障(毛细血管与肿瘤组织之间存在的调节间面) 通透性及瘤周水肿的变化, 发现: 治疗后胶质瘤、转移瘤的血瘤屏障参数: 单向持续转运速率(Ki) 下降近52%,细胞外分布容积(Vd)、纵向驰豫时间T1等瘤周水肿参数明显下降近47 %;而脑膜瘤患者Ki 、Vd、T1 的数值变化甚微,认为脑膜瘤瘤周水肿形成机制可能与其他肿瘤不同。丁新民^[11]等总结将糖皮质激素对颅内肿瘤的治疗作用机理，现认识到这是糖皮质激素多种生物效应联合作用的结果：①抑制肿瘤细胞血管内皮生长因子(VEGF) 合成及其生物学作用；②抑制氧自由基作用；③对炎症介质的作用；④抑制肿瘤细胞生成。

3皮质醇与肿瘤的发展和预后的联系

消化道癌的转归与生活事件、皮质醇及免疫功能密切相关，即较好的生活事件频率和精神紧张程度，可促使皮质醇的分泌，又由于高皮质醇浓度，致使免疫功能的低下，影响了消化道癌的预后^[12]。徐明娟^[13]等研究发现人乳腺癌细胞系MCF一7细胞中有低容量、高亲和力糖皮质激素受体（glucocorticoid receptor，GR）的表达，地塞米松（Dexamethasone，Dex）调节MCF-7细胞增殖分化的作用通过GR介导，Dex对MCF-7细胞GR的结合活性具有向下调节作用，且呈时间、剂量依赖性。罗义麟^[14]等收治的皮质醇症43例中由肾上腺皮质肿瘤所致者28例，占65％，腺瘤和腺癌患者女性比男性多见，为女：男为1.33：1，腺瘤右侧比左侧高，左：右为1：1.36，全组血浆皮质醇浓度均高于正常值且失去正常昼夜节律，大剂量地塞米松抑制试验，全组均不被抑制。

综上所述，糖皮质激素与肿瘤有着密切的关系，有许多报道糖皮质激素对肝癌，乳腺癌，卵巢癌，脑肿瘤等的肿瘤细胞的有抑制增殖促进凋亡的报道，近年来，人们逐渐发现肾上腺皮质激素除了人们已经认识到的糖皮质激素、性激素和盐皮质激素外，体内还可能存在其它结构类似的甾体类激素。

我们对目前存在关于皮质激素与肿瘤的关系很多相互矛盾的报道的观点是：洋地黄类固醇在医学上的应用已经超过200年，从去茎的草药得来而不是来自于化学实验室，在1930Sydney Smith从毛花洋地黄中分离出了甾类糖苷地高辛并且这个复合物和其他相似的衍生物，被发展成了药物用于心力衰竭和心房颤动的治疗(Kelly and Smith,1996)。在结构上相关的类固醇，蟾蜍二烯羟酸内酯（下面）,被辨别在蟾蜍毒液里：这个内源性象洋地黄的复合物在哺乳动物组织的存在被推测建立在理论和生理上的考虑。已经在1885年英国生理学家Ringer推测一个内源性复合物刺激了强心剂的收缩以一个相似于毛地黄糖苷的方法，可能存在于人的循环中(Ringer, 1885)，直接的关于内源性的象洋地黄的复合物在哺乳动物组织的细胞的和分子的证据被最初获得在研究中证明提取从整个大脑(Fishman, 1979and Lichtstein and Samuelov, 1980)并且下丘脑(Haupert and Sancho, 1979)抑制钠、钾-ATP酶活动和毒毛花苷G-3H结合，这些导致许多研究表现象洋地黄的复合物存在于哺乳动物组织和循环中，洋地黄复合物能被分类为强心甾，复合物鉴别起源在植物，和成分蟾蜍二烯羟酸内酯，鉴别在蟾蜍毒液。他们有一个共同的普通的结构(Guntert and Linde, 1981)。这个内源性象洋地黄的复合物是强心甾或蟾蜍二烯羟酸内酯(Fig. 1).两个像强心甾的复合物从人的血浆和下丘脑中被提纯并且被质谱分析有说服力的鉴别， 毒毛花苷G或者一个紧密相关的类固醇(Hamlyn et al, 1991and Mathews et al, 1991),它的鉴别被肯定被其他的研究者(Kawamura et al, 1999and Schneider et al, 1998).这个第二个是地高辛,它在两个研究中都被鉴别在人的血浆中被快速原子轰击质谱测定法和质子核核磁共振分光检定法(Goto et al, 1990b and Qazzaz et al, 2004)。

内源性蟾蜍二烯羟酸内酯存在于哺乳动物的这个证据是更加肯定了。原海葱甙A被鉴别在人的血浆里(Schneider et al, 1998),南美蟾蜍毒精被提纯从人的尿里在急性心肌梗死后(Bagrov et al, 1998)并且，最近，远华蟾蜍精被鉴别在肾衰竭病人的血浆里(Komiyama et al, 2005).多样的鉴别象洋地黄的复合物代表了一个内源性内分泌的网或不同的步骤在生物合成或一个单一有效化合物的降解途径，在目前，还不知道^[15]。蟾毒灵对裸鼠人肝癌原位移植模型有明显的抗肿瘤作用,其作用机制可能与上调Bax 表达、诱导细胞凋亡有关^[16]。德国Weidemann H等人1999年报道其检测84位乳腺癌妇女血清中类似物质的含量，发现其中73.6％的患者该类物质含量与正常人群相比其含量显著降低（＜50×10^-12mol/L；正常人群组为150±30×10^-12mol/L），但有10.8％的病人却显示出此类物质含量异常的增高（＞2000×10^-12mol/L），2004年该课题组证实此类物质可能由肾上腺分泌，受下丘脑－垂体－肾上腺轴调控，在应激或抑郁的状态下，体内此类物质分泌量显著减少^[17，18]。手术是早期肝癌治疗的首选方法，放、化疗则是中晚期肝癌及转移性肝癌常用的治疗方法。然而，大肝癌根治性切除术后5年复发率达80%以上，小肝癌切除术后5年复发率也高达40%～60%；任何一种放、化疗方案又都伴有明显的毒副反应，许多患者正是由于无法忍受这些毒副反应而中途放弃治疗^[19]。由此设想通过提高内源性蟾毒灵的含量来到治疗肝癌及其它肿瘤的目的，体内可能存在多种结构类似的甾体类激素，它们的结构相似，相互之间可能只有一个或几个取代基的差异，但相互功能可能具有非常明显甚至是完全相反的差别。因其结构相似，在某些研究中检测其浓度或受体的敏感性很有可能没有清晰分开而是混在一起进行检测和研究。需要深入研究甾体类激素的种类，研究其对肿瘤的作用机制，摸清其结构与功能之间的关系，这样才能很好解释其在肿瘤发生发展和治疗中的作用。

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