油酸在代谢综合征中的作用

李　智　陈　真

摘 要：游离脂肪酸被认为是一种与一些易共存的疾病联系非常密切的影响因子，这些疾病被统称为代谢综合征，包括大多数显著的糖尿病，冠状动脉疾病以及高血脂等。而油酸是游离脂肪酸中最主要的脂肪酸，近来研究表明油酸在代谢综合征的发生发展中起着重要的作用。

关键词：油酸；SCD；非酒精性脂肪肝；动脉粥样硬化

中图分类号：R589文献标识码：A文章编号：1673-2197（2009）02-0018-03

游离脂肪酸（free fatty acid，FFA）是构成人体的一种重要成分，在正常情况下，它是三大能量物质（糖类，蛋白质，脂类）代谢的重要一环；它与非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）、动脉粥样硬化、糖尿病等（这些都属于代谢综合征的范畴）疾病的发生发展密切相关［1］。而油酸（oleic acid，OA）是游离脂肪酸中的主要成分，约占血液中FFA含量的40%［2］。

油酸是一种单不饱和脂肪酸。分子式C₁₈H₃₄O₂，学名顺式-9-＋八(碳)烯酸。人体血液内的油酸分为外源性油酸和内源性油酸。外源性的油酸从饮食中获得，内源性的油酸是通过硬脂酰辅酶A去饱和酶（Stearoyl-CoA desaturase，SCD）生成的。SCD是不饱和脂肪酸生物合成中的限速酶，它的作用机制是在底物的9位形成一个顺式双键，主要将棕榈酸（16：0）和硬脂酸（18：0）催化生成棕榈油酸（16：1）和油酸（18：1），这些脂肪酸是膜磷脂、甘油三酯、胆固醇酯等的必需组成部分［3］。

人体内油酸含量的异常升高主要与以下几类疾病的发生发展有关。

1 非酒精性脂肪肝

非酒精性脂肪肝是目前非常常见的一种肝部疾患，若任其发展，则会由脂肪肝→脂肪性肝炎→肝纤维化→肝硬化，因此我们应对其充分重视。在NAFLD的发生发展中内源性的不饱和脂肪酸，即SCD-1催化生成的油酸等脂肪酸对于肝脏内甘油三酯的蓄积起着重要作用。SCD-1的表达和活力的变化直接影响血液中游离脂肪酸，从而进一步决定脂质的平衡走向，直观的表现在肝细胞甘油三酯的蓄积上面。当SCD-1表达不足时，机体倾向于抑制脂质的堆积，比如SCD-1基因敲除的ob/ob小鼠肝脏内甘油三酯堆积显著减少，并且VLDL的生成亦降低同时伴随能量消耗的增加［4］；Asebia小鼠SCD-1基因敲除后即使饲以促脂肪合成的高糖饮食也未见肝内有明显脂质堆积。当SCD-1大量表达时，细胞内更易出现甘油三酯的堆积产生脂变［5］。

从头合成(de novo synthesis)再经过SCD催化后生成的油酸在脂质代谢中的作用之所以重要还可能与SCD和DGAT二者的“邻居”关系有关。DGAT (Diacylgycerol Acyltransferase，二酰基甘油酰基转移酶) 是一种微粒体酶，催化甘油二酯与脂肪酰基辅酶A以共价健结合形成甘油三酯，是甘油三酯(TG)合成的限速酶。Weng等发现SCD-1和DGAT2在内质网上的分布距离很近，即意味着SCD-1催化生成的油酸更易于直接加入DGAT2合成甘油三酯的反应中去。从另一方面来说，这种SCD-1和DGAT2的紧密联系提高了甘油三酯生物合成的效率［6］。

NAFLD、糖尿病、胰岛素抵抗等疾病大多同时并存，发病的机制及之间的相互关系还不是很明晰，再加上受制于模型因素，因此对其体外研究较多。目前体外实验证明油酸与肝细胞胰岛素抵抗的产生有关。Liu等［7］为了模拟肥胖和糖尿病患者的体内环境，用油酸与原代肝细胞长时间（16h）孵育，结果可以降低insulin引起的IRS1/2酪氨酸磷酸化，使得insulin效力降低，但详细明确的机制仍有待进一步研究。

T Maeda等在研究中发现：尽管FAS抑制剂和乙酰辅酶A合酶抑制剂都能够抑制肝细胞的增殖，但加入一定浓度的油酸后即可逆转这种抑制作用［8］。联系到非酒精性脂肪肝出现时往往伴随着肝脏肥大，看来这并不仅仅是脂肪的堆积这么简单，很可能这是油酸对肝细胞的促增殖作用造成的。

2 动脉粥样硬化

动脉粥样硬化产生的确切机制目前还不清楚，但目前认为其与内皮细胞受损以及血管平滑肌细胞的增殖紧密相关。KimF［9］等证明：内皮细胞与油酸短期接触后即可出现通过PKC途径产生的eNOS活力的下降；若长时间（24h）孵育的话则会引起eNOS水平的下调并诱发内皮细胞的凋亡。Artwohl等［10］亦报道油酸能剂量依赖性地降低eNOS蛋白以及内皮素前体原（ppET-1）mRNA的表达。NAD（P）H氧化酶是脉管系统中O^-₂的主要来源，它是一种与AS发展紧密相关的一种多功能蛋白。虽然在AS发展的中后期eNOS蛋白的表达是下调的，但在氧化应激的病理状态下eNOS的表达却是增加的。后者可能是一种代偿反应，以期通过增加NO使之与血管内的O^-₂达成平衡［11］。

Ⅱ型糖尿病与动脉粥样硬化的发生密切相关，油酸的身影隐含其中。在Ⅱ型糖尿病、非糖尿病性多囊卵巢综合征以及非HIV脂质营养不良性糖尿病人群中内皮依赖性血管舒张功能障碍只出现在Ⅱ型糖尿病病人中。这种差别很可能是由于三者胰岛素抵抗产生的机制不同，从而各自对内皮功能影响不同引起的，而与体内葡萄糖稳态无关［12］。大约有80%的Ⅱ型糖尿病患者会死于大血管的粥样硬化。与之相一致的是在动物实验中，动脉损伤部位的胆固醇含量指标中，合并糖尿病的高血脂动物为单纯高血脂动物的两倍，且前者胆固醇之中油酸的含量明显高于后者，其中单核细胞的脂质合成能力以及ACAT活性在糖尿病条件下又进一步得到增强［13］。Renata等［14］在体外实验中亦证实油酸大于25μM既可促进淋巴细胞增殖，其机制可能是通过PKC-ζ的激活从而引起ERK1/2的磷酸化。

前文已述，油酸是参与构成磷脂、甘油三酯的主要脂肪酸，那如果抑制油酸在合成这些脂质中的作用会如何呢？罗格列酮除了治疗糖尿病有良好的疗效外，近来有报道［15］其对AS亦有一定的疗效。这是由于罗格列酮不仅可以降低脂肪细胞脂解作用，减少其释放入血的FFA，而且还可以抑制人平滑肌细胞和巨噬细胞中ACSL（long-chain acyl-CoA synthetase，长链酰基辅酶A合酶）的活性。而ACSL的作用是催化长链脂肪酸酯化以便参与甘油二酯、甘油三酯、磷脂等的合成，这样就使得人平滑肌细胞和巨噬细胞中甘油二酯、甘油三酯构成发生了改变，进而可能是由此减轻了动脉粥样硬化。但一味降低油酸参与的脂质合成也是一把双刃剑。有证据表明在TG合成受阻时油酸也会表现出毒性，如油酸对于甘油三酯合成障碍的DGAT-/-成纤维细胞就有一定的毒性［4］。另外油酸还能促进Ⅰ型和Ⅳ型胶原以及纤连蛋白（Fibronectin）的分泌［16］，这也提示在脂肪肝向脂肪性肝炎或肝纤维化恶化时油酸很可能在中间起了推动作用。因此，要让油酸如我们希望的那样为人类健康服务还有待进一步的研究。

动脉粥样硬化和人们的饮食习惯也有较大关系。实验研究表明高饱和脂肪酸饮食易出现高胆固醇血症。虽然高多不饱和脂肪酸饮食能够降低体内LDL-胆固醇的含量，但相对于油酸，多不饱和脂肪酸更容易让巨噬细胞和内皮细胞产生脂质过氧化，而氧化型LDL又是动脉粥样硬化中一个关键的病理因素。高油酸饮食不仅能抑制平滑肌细胞DNA的合成，而且能降低LDL水平并抑制其氧化修饰。地中海沿岸居民心血管疾病的发病率较低，目前广泛观点就是认为这得益于居民日常生活中大量食用的富含油酸（含量高达80%）的橄榄油［17］。同样是油酸，在饮食中含量高则看似有益，在体内含量高则证明有害，这种差别的产生我想一方面是二者相比之下内源性的油酸在体内所起的有害作用更大；另一方面毕竟橄榄油是混合物，不是纯油酸，也许其保健作用是还未被发现的橄榄油所特有的对人体有益的物质。

随着全球城市化的进展，不健康生活饮食习惯的不断扩大，使得人们越来越容易患上代谢综合征之类的疾病。非酒精性脂肪肝，动脉粥样硬化已经是西方的常见病，在中国这类患病人群的规模也有扩大的趋势，今后这将是我们需要迫切解决的关键问题。目前这些代谢性综合征的确切发病机制还不甚明了，各个疾病之间的关系还有待进一步研究明确，因此也没有合适的药物对此能够起到确切的治愈作用。除了症状进行控制之外，采用健康饮食以及加强锻炼是目前研究人员的普遍建议。相对于血糖，人们对血中油酸含量的关注还不够，但病理状态下浓度升高的油酸对人体的危害程度却并不小，而且也是多器官、全身性的，我们对其危害的重视程度仍有待加强。希望通过对油酸的深入了解能对这些疾病的治疗起到一定的推动作用。

参考文献：

［1］ Ryan CM，Wilson MA，Slavin J，et al.Associations between liver histology and severity of the metabolic syndrome in subjects with nonalcoholic fatty liver disease［J］.Diabetes Care 2005，28:1222-1224.

［2］ Richieri GV，Kleinfeld AM.Unbound free fatty acid levels in human serum［J］.J Lipid Res.Feb，1995，36(2):229-40.

［3］ Ntambi MJ， Miyazaki M， Stoehr PJ， et al.Loss of stearoyl-CoA desaturase-1 function protects mice against adiposity［J］.PNAS Aug 20，2002，99（17）：11482-86.

［4］ Cohen P，Miyazaki M，Socci DN，et al.Role for stearoyl-CoA desaturase-1 in leptin-mediated weight loss［J］. Science Jul， 2002，297：240-243.

［5］ Listenberger LL，Han XL，Sarah E. Lewis， et al.Triglyceride accumulation protects against fatty acid-induced lipotoxicity ［J］.PNAS Mar，2003，100：3077-82.

［6］ Weng CM，Miyazaki M，Chu K，et al.Colocalization of SCD1 and DGAT2: implying preference for endogenous monounsaturated fatty acids in triglyceride synthesis［J］.J Lipid Res，2006，47:1928-39.

［7］ Liu HY，Collins FO，Xiong Y，et al.Prolonged Treatment of Primary Hepatocytes with Oleate Induces Insulin Resistance through p38 Mitogen-activated Protein Kinase［J］.JBC，2007，282：14205-12.

［8］ Maeda T，Kojima K，Horie E，et al.Role of fatty acid metabolism in hepatocyte proliferation ［J］.Atherosclerosis，2000，151：285.

［9］ Kim F，Tysseling KA，Rice J，et al.Free fatty acid impairment of nitric oxide production in endothelial cells is mediated by IKKβ［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2005，25(5):989-94.

［10］ Artwohl M，Roden M，et al.Free fatty acids trigger apoptosis and inhibit cell cycle progression in human vascular endothelial cells［J］.J FASEB，2004，18:146-48.

［11］ Silver EA，Beske DS，Christou DD，et al.Overweight and obese humans demonstrate increased vascular endothelial NAD(P)H oxidase-p47 (phox) expression and evidence of endothelial oxidative stress［J］.Circulation，2007，115:627-37.

［12］ Beckman AJ，Goldfine BA，Dunaif A，et al.Endothelial Function Varies According to Insulin Resistance Disease Type ［J］.Diabetes Care，2007，30:1226-32.

［13］ Gerrity RG，Natarajan R，Nadler JL，et al.Diabetes-induced accelerated atherosclerosis in swine［J］.2001，50(7):1654-65.

［14］ Hirabara SM，De Lima TM，et al.Regulation of interleukin-2 signaling by fatty acids in human lymphocytes［J］. J Lipid Res，2007，48:2009-19.

［15］ Askari B，Kanter EJ，Sherrid MA，et al.Rosiglitazone inhibits acyl-CoA synthetase activity and fatty acid partitioning to diacylglycerol and triacylglycerol via a peroxisome proliferator-activated receptor-independent mechanism in human arterial smooth muscle cells and macrophages［J］.Diabetes Apr，2007，56:1143-1152.

［16］ Mishra R，Simonson SM.Oleate induces a myofibroblast-like phenotype in mesangial cells［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2008，28(3):541-7.

［17］ Mata P，Varela O，Alonso R，et al.Monounsaturated and polyunsaturated n-6 fatty acid-enriched diets modify LDL oxidation and decrease human coronary smooth muscle cell DNA synthesis［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，1997，17(10):2088-95.

（责任编辑：陈涌涛）