脑源性神经营养因子在海马学习记忆中的作用

，

(浙江中医药大学，浙江 杭州 310053)

学习记忆是指人或者动物通过神经系统接受外界环境信息，并将所获取的信息在脑内储存再现的神经活动过程，这一过程的实现离不开中枢神经系统及一些神经递质参与。目前由于阿尔茨海默病(AD)，血管性痴呆(VD)等学习记忆障碍疾病的出现，严重危害了人类健康，影响人类的生活质量，对于学习记忆的研究也引起了广泛关注，而且主要集中在对海马的研究。BDNF作为一种神经调节因子，在活性依赖的突触修饰、联系和效能中发挥重要的调控作用，这些与空间记忆的形成、维持以及与记忆相关的智力的发展密切相关。

1 BDNF的分布，生化特性及生理功能

BDNF是1982年由德国神经生物学家Barde及其同事首次从猪脑中纯化并发现具有防止神经元死亡功能的一种蛋白质。BDNF主要在中枢神经系统内表达，主要分布在海马、杏仁核和皮质，在脑组织中BDNF的分布与含量均比NGF更广泛和丰富,BDNF可通过靶源性、自分泌、旁分泌方式与神经细胞上高亲和力的酪氨酸蛋白激酶B(TrkB)受体或低亲和力受体p75结合，激发各种信号传导通路而发挥其特殊的生物作用[1]。 BDNF对感觉神经元、运动神经元、胆碱能神经元、多巴胺能神经元、GABA能神经元、小脑颗粒神经元等均有作用[2]。BDNF还具有维持多类神经元存活并直接促进轴突生长的作用。另外，BDNF还可以增强突触间经典递质的释放，如增强突触前神经末梢乙酰胆碱的释放，从而加强突触联系，影响神经元的可塑性。

2 海马学习记忆的机理[3]

2.1 海马中的LTP及其与学习记忆的关系 1973年，Bliss和Lomo首先在海马回皮层发现了突触传递长时程增强(long-term potentiation,LTP)，LTP是突触活动的易化现象，被视为突触可塑性的一个模式，习惯上把具有这种性质的突触称为可塑性突触。ThomPson(1983)直接在动物的行为学习中进行研究，最先提出家兔海马齿状回颗粒细胞(DGC)有与条件性行为建立相关的LTP出现。

LTP具有时程长和联合的性质,因此不少学者把LTP与学习和记忆联系起来,认为它是研究学习、记忆的分子模型,并试图用试验证明它们之间的联系。目前,大量的实验研究证明[4]:①改变突触可塑性形成机制，可影响学习与记忆；②在学习记忆的相关脑区可见突触可塑性的形成；③在特定环境中，诱导或增强突触可塑性，同样可促进或易化学习与记忆。

2.2 海马中与学习记忆有关的物质 中枢神经递质也参与了海马学习记忆，如乙酰胆碱，去甲肾上腺素和多巴胺，γ-氨基丁酸(GABA)。应用拟胆碱药可显著增强学习记忆能力，相反，中枢胆碱受体阻断剂——东莨菪碱可阻抑习得性LTP的形成，促进已形成的LTP的消退，从而引起记忆、识别能力明显减弱[5]。据报道,脑内儿茶酚胺能系统与学习记忆有关。已知背侧海马接受去甲肾上腺素和多巴胺能纤维支配，将6-羟多巴胺注入大鼠背侧海马，阻断其中去甲肾上腺素能和多巴胺能纤维的作用，大鼠条件性回避行为的学习和记忆不能进行[6]。γ-氨基丁酸是海马主要的抑制性递质，用GABA受体阻断剂可易化LTP的形成[7]，从而提高记忆力。

3 BDNF对海马学习记忆的影响

BDNF能够调节突触传递易化LTP。BDNF在海马的LTP中起关键作用。BDNF可强化脑缺氧对海马早期LTP(E-LTP)的抑制[8]。在大鼠奖赏和情绪反应中枢，以氟哌叮醇阻断多巴胺受体所导致的BDNF的改变可影响突触活动强度及可塑性[9]。研究表明,BDNF以活性依赖方式在突触局部快速释放，为BDNF参与突触可塑性提供了有力的证据[10]。BDNF能促进突触的可塑性，改变脑内神经元的形态，增加突触终末的密度和促进树突和轴突的生长[11]；BDNF还参与了学习的可塑性机制和长时程增强效应[12]，对学习记忆功能起重要作用。Dragunow证实BDNF和其受体trkB诱导海马颗粒细胞产生持久的LTP，表明它们在记忆形成中起着重要作用[13]。突触可塑性需要局部蛋白的合成，在海马神经元培养系中，BDNF可刺激树突中的一些蛋白合成，未用BDNF处理的神经元中无此作用[14]。已知前脑胆碱能神经元的退变以及皮质和海马乙酰胆碱的减少是老年性认知功能障碍的重要原因，BDNF能支持胆碱能细胞的生存和上调这些细胞胆碱乙酰转移酶的表达。为了弄清大鼠海马BDNF基因表达与记忆保持及LTP关系，采用被动回避行为测试,结果发现表现良好的大鼠训练1，3，6 h后，其齿状回BDNF mRNA水平较表现差的大鼠明显提高。将BDNF反义寡核苷酸直接注入海马齿状回后，大鼠的记忆明显受损，齿状回的BDNF mRNA水平也明显下降，而且兴奋性突触后电位(excitatory postsynaptic potential,EPSP)也显著减弱，这些结果表明海马的BDNF基因表达也在加强记忆过程和LTP中起着重要的作用[15]。新近实验表明，脑室内注射BDNF抗体阻断了内源性BDNF的功能作用，导致大鼠的空间学习记忆能力下降[16]。Sarah J等[17]发现BDNF能加强大鼠海马突触体乙酰胆碱的释放，从而对认知功能有保护作用。

4 小结

BDNF是一种作用广泛而有效的神经营养因子，对多种中枢神经系统的退行性疾病及急性损伤具有治疗潜能。随着对BDNF的进一步深入研究，对BDNF的功能和生理机制将得到进一步阐述。但BDNF是蛋白质，不能通过血-脑脊液屏障，实验中发现BDNF脑室给药会带来体重减轻、饮水减少、活动过度等不良反应[18]，如何使其进入脑内是今后亟待解决的课题。本文重点论述了BDNF在学习记忆方面的作用。BDNF能够调节海马的突触可塑性和前脑胆碱能神经系统，继而影响学习记忆。进一步深入研究BDNF对学习记忆的影响机制将有利于对AD，VD等学习记忆功能障碍的疾病的治疗方法的研究，为AD，VD等患者带来福音。

[1]Croll S D,Ip N Y,Lindsay RM,et al.Expression of BDNF and trkB as a function of age and cognitive performance [J].Brain Res,1998,812(1-2):200-208.

[2]Murer M,Yan Q,Raisman-Vozari R.Brain-derived neurotrophic factor in the control human brain,and in Alzheimer’s disease and Parkinson’s disease[J].Prog Neurobiol,2001,63:71-124.

[3]Aggleton J P,Vann SD,Oswald CJ,et al.Identifying cortical inputs to the rat hippocampus that subserveal locentricspatial processes:a simple problem with a complex answer [J].Hippocampus,2000,10(4):466-474.

[4]Ype E,Alcino J S.Molecular mechanisms of synaptic plasticity and memory[J].Curr Opin Neurobiol,1999,(9):209-2131.

[5]叶智文,娄艾琳,郑 华,等.老年大鼠的海马神经元对微量注射Ach的敏感性[J].生理科学进展,1988,8(4):257.

[6]张长城,周毓生,张光辉.海马内注射6-OHDA对大鼠条件回避行为习得和保持的影响[J].生理学报,1992,44(5):442-447.

[7]许世彤,肖 鹏,区英琦.习得性LTP:学习和记忆可能的神经基础[J].河南医学研究,1995,4(增刊):1.

[8]Takagi H.Neuronal cytokine involvement in synaptic plasticity[J].Nippon Yakurigaku Zasshi,2000,115(4):201-207.

[9]Dawson NM,Hamid EH,Egan MF,et al.Changes in the pattern of brain-derived neurotrophic factor immunoreactivity in the rat brain after acute and subchronic haloperidol treatment[J].Synapse,2001,39(1):70-81.

[10]Kojima M,Takei N,Numakawa T,et al.Biological characterization and optical imaging of brain-derived neurotrophic factor2green fluorescent protein suggest an activity-dependent local release of brain2derived neurotrophic factor in neurites of cultured hippocampal neurons[J].J Neurosci Res,2001,64(1):1-10.

[11]Mertz K,Koscheck T,Schilling K.Brain derived neurotrophic factor modulates dendritic morphology of cerebellar basket and stellate cells.Aninviron study.Neur Science,2000,97(2):303-310.

[12]Figurov A,Pozzo Miller LD,Olafsson P,et al.Regulation of synaptic responses to high frequency stimulation and LTP by neurotrophins in the hippocampus.Nature,1996,381(6584):706-709.

[13]Dragunow M,Hughes P,Mason-Parker SE,et al.TrkB expression in dentate granule cells is associated with a late phase of long-term potentiation[J].Mol Brain Res,1997,46:274-280.

[14]Aakalu G,Smith WB,Nguyen N,et al.Dynamic visualization of local protein synthesis in hippocampal neurons[J].Neuron,2001,30(2):489-502.

[15]MaYL,Wang HL,Wu HC,et al.Brain-derived nerotrophic factor antisense oligonucleotide impairs memory retention and inhibits long-term potentiation in rats[J].Neurosci,1998,82:957-967.

[16]Mu JS,Li WP,Yao ZB,et al.Deprivation of endogenous brain-derived neurotrophic factor results in impairment of spatial learning and memoru in adult rats[J].Brain Res,1999,submitted.

[17]Sarah J.French,Trevor Humby,Catherine H.Horner,et al.Hippocampal neurotrophin and trk receptor mRNA levels are altered by local administration of nicotine,carbachol and pilocarpine[J].Molecular Brain Res.1999,67:124-136.

[18]Sauer H,Fischer W,Nikkhah G,et al.Brain-derived neurotrophic factor enhances function rather than survival of intrastriatal dopamine cellrich grafts[J].Brain Res,1993,626(1-2):37.