老年乳腺癌患者的靶向药物治疗

顾史洋， 胡夕春

由于乳腺癌发病年龄谱的特点以及乳腺癌患者平均生存时间较长，因此老年乳腺癌患者占了较大的比例。老年肿瘤患者的重要脏器功能储备往往较年轻患者差，且可能存在多种内科合并症，因此宜选择特异性强，毒副反应相对较小的靶向治疗，能更好地兼顾患者的生存期和生存质量。

目前乳腺癌分子靶向治疗的主要药物有曲妥珠单抗、拉帕替尼和贝伐单抗。以曲妥珠单抗为代表的乳腺癌分子靶向治疗是肿瘤靶向治疗成功的典范。以下简要介绍上述3种药物的药理机制、疗效、安全性以及在老年乳腺癌患者中使用的注意事宜。

1 曲妥珠单抗

曲妥珠单抗(赫赛汀，Trastuzumab，Herceptin)是针对人类表皮生长因子受体2(HER-2)的单克隆抗体。人类表皮生长因子受体2是具有酪氨酸激酶活性的跨膜蛋白，能通过自身磷酸化或与其家族其他成员结合，形成同源或异源二聚体，激活内部的酪氨酸激酶，进而激活下游信号转导通路，最终导致细胞分裂增殖等行为的一系列变化。曲妥珠单抗与HER-2受体蛋白特异性结合后，可阻断上述细胞信号转导通路，影响细胞生长，它还能降低细胞膜上HER-2的浓度，加速HER-2受体蛋白的降解，新近研究提示HER-2基因可能还参与血管生成的调控。

对于HER-2阳性[免疫组化3+(IHC3+)、色素原位杂交(CISH)或荧光原位杂交(FISH)证实有基因扩增]的乳腺癌患者，含曲妥珠单抗的方案已成为标准治疗。临床前研究提示曲妥珠单抗与紫杉醇、多柔比星、多西他赛、长春瑞滨等化疗药物合用，有协同或相加作用。多个临床试验证实，无论在晚期患者的治疗、辅助治疗还是新辅助治疗中，HER-2阳性的乳腺癌患者使用曲妥珠单抗(联合或者不联合化疗)都显示了临床效果。患者总数超过13 000例的NSABP B-31、NCCTG9831、BCIRG 006、HERA和FINher五项大型临床研究证实，化疗药物加上曲妥珠单抗后减少了36%～52%患者的复发，明显提高了HER-2阳性乳腺癌患者的无病生存(DFS)和总生存(OS)。即使对于使用曲妥珠单抗后进展的患者，也有临床研究提示继续使用曲妥珠单抗联合卡培他滨和单用卡培他滨相比，能延长患者的无进展生存期。

曲妥珠单抗是一种安全性较高的靶向治疗药物，单药使用时其最常见的不良反应为输液相关性发热，最值得引起临床重视的不良反应为心脏毒性。Cobleigh等[1]报道其发热和心脏毒性发生率分别为39%和4.7%，传统化疗药物常见的毒副反应如骨髓抑制、肝功能损害、肾功能损害等很少发生。当曲妥珠单抗与化疗联合使用时，某些不良事件发生率有所升高，但严重不良事件增加很少。Slamon等[2]报道，与单用化疗相比，联合曲妥珠单抗之后，发热、腹泻、心功能不全、白细胞下降的所有级别不良事件的发生率分别上升了24%、18%、17%、15%；单用化疗时发热、腹泻、心功能不全、白细胞下降的严重不良事件的发生率分别为：4%、3%、2%、9%，而联合曲妥珠单抗后分别为：8%、1%、10%、11%。曲妥珠单抗引起的发热和(或)寒战常发生于第一次输注过程中，发生率约40%，程度多为轻、中度[1，2，3]。关于Ⅲ级以上的发热反应，以及其他严重超敏反应如呼吸困难、支气管痉挛、低血压等，有文献报道其发生率仅为0.3%，24 h内死亡率为0.04%[3]。

曲妥珠单抗可引起心脏毒性是由于心肌细胞亦具有HER-2的表达，其机制和蒽环类药物引起的心脏毒性不同，后者主要是自由基的毒性作用，有剂量累积性。曲妥珠单抗的心脏毒性一般认为是可逆的、较轻的，目前也尚无研究报道其存在终生累积剂量。曲妥珠单抗的心脏毒性是其在老年患者中使用时应该引起特别注意的。由于老年患者心功能储备较低，即使没有心脏疾患史，LVEF等指标也可能低于正常值；若同时合并冠心病、高血压病、高血脂等，则心脏的储备和代偿功能往往更差。应通过以下途径预防曲妥珠单抗所致的心脏毒性：使用前应当常规行心电图检查和心脏超声检查，心电图能排除缺血性心脏病等疾患，心脏超声检查是重要的心功能评估手段，LVEF值正常时才可使用。第一次使用曲妥珠单抗建议全程心电监护，之后的治疗过程中每3～6个月复查心功能1次。曲妥珠单抗应避免与含多柔比星的联合化疗方案同时用；如使用多柔比星，可先用含蒽环类的方案(多柔比星总量应≤400～450 mg/m2)，继之再用曲妥珠单抗，并严密监测；也可使用脂质体多柔比星或其他心脏毒性小的蒽环类药物。曲妥珠单抗的半衰期为28.5天，因此在停止曲妥珠单抗治疗的22周内，应避免使用蒽环类治疗。曲妥珠单抗引起心力衰竭的治疗可根据《美国心脏病联合会的指导原则》处理，对于轻度舒张性心功能不全主张使用血管紧张素转换酶抑制剂、利尿剂和β受体阻滞剂，如发生中、重度心衰可用地高辛；而对于收缩性心功能不全，则利尿剂和硝酸酯类是有症状患者的首选药物，也可选用钙通道阻滞剂、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂。

2 拉帕替尼

与单抗类药物曲妥珠单抗不同，拉帕替尼(Lapatinib)是一种小分子靶向药物。它的药理机制是作为酪氨酸激酶抑制剂，同时作用于EGFR和HER-2两个靶点，可逆性地结合于EGFR 和HER-2酪氨酸激酶区的ATP结合位点，抑制了受体激酶区的自身磷酸化，从而阻断下游的信号转导通路。拉帕替尼的一大特点是能够同时作用于上述两个靶点，因此理论上它抑制肿瘤细胞增殖和生长的生物学效应将远远大于仅抑制其中一个靶点，体外实验和动物实验提示它对多种肿瘤细胞株的生长和增殖有显著的抑制作用，但是到目前为止尚未得到乳腺癌临床试验数据的支持。

临床研究证实了拉帕替尼对乳腺癌、头颈部癌、膀胱癌、子宫内膜癌等多种实体肿瘤有效，尤其对于曲妥珠单抗抵抗的局部晚期和转移性乳腺癌患者具有较好的疗效。一项Ⅲ期临床研究通过比较曲妥珠单抗治疗失败的转移性HER-2阳性乳腺癌患者以卡培他滨或卡培他滨联合拉帕替尼治疗，结果显示卡培他滨联合拉帕替尼组的至疾病进展时间(TTP)显著长于卡培他滨单药组(8.4个月对4.4个月，P<0.001)[4]。乳腺癌脑转移的治疗是一大棘手问题，传统的放、化疗效果都不尽如人意，而曲妥珠单抗由于分子量较大，又不易透过血脑屏障。新近研究提示了拉帕替尼能透过血脑屏障，且对HER-2高表达且发生脑转移的乳腺癌患者有效[5]，已经接受过蒽环类、紫杉类、曲妥珠单抗药物治疗和颅脑放疗的脑转移患者的客观有效率仍有6%，这给发生乳腺癌脑转移的患者带来了新希望。

老年患者使用拉帕替尼时须特别注意以下事项：总体而言，拉帕替尼的毒副作用轻，对老年乳腺癌患者耐受性较好。拉帕替尼常见的不良反应为消化道反应和皮肤反应，消化道反应中最常见的是腹泻，一般是一过性的，当与卡培他滨联合治疗时有报道Ⅲ或Ⅳ级腹泻的发生率约为13%，腹泻也是导致研究终止最常见的不良反应。拉帕替尼和来曲唑或紫杉醇联合使用的Ⅲ或Ⅳ级腹泻发生率分别为10%和16%。老年患者胃肠道调节功能较弱，肠道菌群紊乱等也可能导致腹泻，因此需鉴别腹泻的原因是由于药物引起还是其他原因所致，或者两者叠加，从而采取不同的干预策略。对有腹泻的患者应查大便常规、隐血和外周血白细胞计数，排除感染。在无明显感染的情况下，拉帕替尼引起的腹泻Ⅰ～Ⅱ级者用复方苯乙哌啶和洛哌丁胺有效，用法同伊立替康引起的腹泻；Ⅲ～Ⅳ级腹泻须住院治疗和静脉补液，如腹泻持续超过24 h，伴发热或Ⅲ～Ⅳ级中性粒细胞减少，可以预防性用抗生素。若不能在24 h内控制症状，可加用其他抗腹泻治疗如奥曲肽。如Ⅰ～Ⅱ级腹泻伴有以下情况：重度痉挛、重度恶心或呕吐、体力状态降低、发热、败血症、Ⅲ～Ⅳ级中性粒细胞减少、大量出血或脱水等，处理同Ⅲ～Ⅳ级腹泻。洛哌丁胺具体用法为：出现腹泻时首次口服4 mg，之后每2 h服用2 mg，持续至末次稀便结束后12 h，但总的服用时间不超过48 h。不推荐预防性使用洛哌丁胺[6]。

对皮肤不良反应而言，其与卡培他滨联用时皮疹和手足综合征的发生率较高，但多为Ⅰ～Ⅱ级。此外，拉帕替尼也表现出了心脏毒性，但与曲妥珠单抗相比毒性较轻。Perez等[7]对3 689例使用拉帕替尼者的心功能进行分析，结果提示，1.6%的患者LVEF下降，但仅0.19%的患者出现心功能不全症状，且均能由常规心功能不全治疗手段逆转，由于该患者人群的大多数曾接受过蒽环类药物、曲妥珠单抗治疗和(或)放疗，所以是否把上述心脏毒性全部归因于拉帕替尼还有待更多研究和评价。与曲妥珠单抗类似，使用拉帕替尼之前也应对患者的心功能进行评价，正常时方可使用。

3 贝伐单抗

贝伐单抗(阿瓦斯汀，Bevacizumab，Avastin)是特异性针对血管内皮生长因子(VEGF)的人源化重组单克隆抗体。VEGF及其受体(VEGFR)在肿瘤血管形成中有重要作用，且可以作为乳腺癌的预后指标。贝伐单抗与VEGF结合后，阻断了VEGF介导的多条信号转导通路，从而抑制VEGF的生物学活性如促内皮细胞有丝分裂活性、促血管生成活性等，进而抑制肿瘤血管生成，抑制肿瘤的生长和增殖，达到抗肿瘤治疗的目的。多个动物实验都显示了贝伐单抗具有抗肿瘤血管生成的作用。

在乳腺癌的治疗中，贝伐单抗单用或联合其他治疗都显示了一定的疗效。Cobleigh等[8]报道对75例曾接受过其他治疗的转移性乳腺癌患者给予贝伐单抗单药治疗，剂量分别为3 mg/kg、10 mg/kg和20mg/kg。结果显示总体客观有效率为6.7%，缓解最多的是10 mg/kg剂量组(7.3%，3 例患者)。Miller等[9]进行的Ⅲ期随机临床研究，共入组462例接受过紫杉类和蒽环类药物治疗且曲妥珠单抗治疗失败的转移性乳腺癌患者，予以卡培他滨单药或卡培他滨联合贝伐单抗治疗，结果显示有效率(RR)分别为9.1 % 对19.8%(P=0.001)，且加用贝伐单抗并不增加卡培他滨的毒性(Ⅲ/Ⅳ级腹泻，手足综合征等)。ECOG E2100多中心临床Ⅲ期试验研究紫杉醇加或不加贝伐单抗的疗效，结果发现贝伐单抗联合化疗组比紫杉醇单药化疗组效果更好，RR 为28.2% 对 14.2% (P<0.001)，无进展生存期(PFS)为10.97个月 对 6.97个月，相对危险度(HR)为0.498(P<0.001)，总生存期(OS)的 HR为0.674(P=0.01)[10]。但联合化疗组Ⅲ/Ⅳ级不良事件较多。此外，贝伐单抗联合长春瑞滨，贝伐单抗联合多西他赛，以及贝伐单抗在局部复发和转移性乳腺癌一线治疗中疗效的临床研究也正在进行之中。

相对于曲妥珠单抗和拉帕替尼，贝伐单抗毒副反应较大，老年患者使用时应谨慎。其主要的药物不良反应有高血压、蛋白尿、出血、血栓形成、发热、寒战、头痛、皮疹、腹泻等,罕见有心脑血管意外、严重出血、高血压危象、伤口愈合并发症、胃肠道穿孔等可能危及生命的严重不良反应。

高血压是贝伐单抗最常见的不良反应之一，通常为可逆性的。Miller等[9]报道贝伐单抗联合卡培他滨治疗晚期乳腺癌患者，Ⅲ级高血压的发生率达17.9%，但无Ⅳ级高血压发生。由于部分老年患者合并动脉粥样硬化或血管壁弹性减弱，因此血压升高可能会诱发脑中风、心脏猝死等严重心血管事件。预防及应对措施主要有：对于治疗前确诊的高血压病患者，可根据情况选用血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂、β受体阻滞剂或利尿剂等进行处理，待血压控制后方可开始贝伐单抗治疗。贝伐单抗治疗相关性高血压可分为输注过程中发生的急性血压升高及输注后数日或数周内缓慢引起的血压升高。对于贝伐单抗引起的高血压，钙离子拮抗剂是首选的治疗药物。对滴注过程中的急性血压升高，应减慢滴速或停止输液，并采用苯海拉明50 mg和地塞米松10 mg处理，严重时使用硝苯地平等钙离子拮抗剂，当血压恢复正常后可以缓慢恢复输液[6]。

蛋白尿也是贝伐单抗很常见的不良反应，Miller等[9]报道蛋白尿的各级不良事件发生率为22.3%，其中Ⅲ级为0.9%，无Ⅳ级蛋白尿。贝伐单抗引起蛋白尿的机制可能与其对肾小球和肾小管内皮细胞的毒性作用有关，一般为可逆性的，通常不需要处理。如24 h尿蛋白定量超过2 g，应停用贝伐单抗，当定量少于2 g时可重新开始使用。对于老年患者，可能合并有肾脏基础疾患，应在治疗前作肾功能和尿常规的基线检查，以区分蛋白尿是用药所致或是原本即已存在。

出血是贝伐单抗较常见的不良反应，多数患者为轻度的鼻出血，严重的内脏出血或肿瘤瘤体出血多与肿瘤的病理类型(鳞状细胞癌)、肿瘤坏死及空洞形成、肿瘤靠近大血管等因素有关，其发生率在治疗消化道肿瘤患者时较高，而在治疗乳腺癌患者时较低。Kabbinarar等[11]报道的晚期结直肠癌患者接受5-FU/LV联合贝伐单抗10 mg/kg化疗时(贝伐单抗每2周给药)出现Ⅲ/Ⅳ级胃肠道出血的比例达9%，而Miller等[9]报道的贝伐单抗联合卡培他滨治疗晚期乳腺癌患者，出现Ⅰ/Ⅱ级出血和Ⅲ级出血的比例分别为28.4%和0.4%，无Ⅳ级出血。因为贝伐单抗会引起出血、穿孔和伤口裂开，因此使用贝伐单抗前后28天不宜手术。

总之，曲妥珠单抗是较成熟的乳腺癌分子靶向治疗药物，而拉帕替尼、贝伐单抗在乳腺癌综合治疗中的重要性也在为越来越多的临床研究所证实。上述3种靶向治疗药物的安全性较高，毒副作用可以预见和处理，因此适合作为老年乳腺癌患者的选择。在临床工作中，需根据患者的具体情况有选择地使用靶向治疗药物，并且应了解每种药物最主要的不良反应及应对策略，如曲妥珠单抗的心脏毒性，拉帕替尼的腹泻，贝伐单抗的高血压、蛋白尿、出血，以更好地兼顾疗效和安全性，提高老年乳腺癌患者的生存率和生活质量。

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