恶性脑胶质瘤手术联合放疗和化疗的疗效分析

段宝奇， 高觉明， 李海林， 朱海峰， 樊 练

恶性脑胶质瘤是颅内常见的恶性肿瘤，虽然分子生物学发展对其有深入的认识，并产生诸多新的治疗方法，但仍不能解决其恶性度高、易复发、生存期短的问题。为探讨更佳的治疗方法，本文对2004年7月至2006年9月长期随访的32例恶性脑胶质瘤患者资料作回顾性分析，结果总结如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本组共32例，其中男23例，女9例，年龄15～78岁，平均53.6岁。卡氏评分(KPS)>70分。肿瘤部位：额叶13例，颞叶10例，顶叶5例，多脑叶4例。

1.2 治疗方法 所有患者均先接受显微外科手术，其中手术1次的21例，2次的6例，3次的5例；首次手术切除情况：23例显微镜下全部切除，9例大部分切除。经病理证实间变性星形细胞瘤21例、胶质母细胞瘤11例。首次手术后3周行常规分割外照射，每天2Gy，每周5天，共6周，放射剂量共60Gy；在放射治疗前2 h采用单药替莫唑胺(temozolomide, TMZ)口服化疗，剂量100 mg/m2/d。放疗结束后2周，继续口服TMZ，每28天为1个周期，每个周期的第1～5天给药，共4～6个周期。每个周期给药的第1天，绝对中性白细胞计数谷值≥1.5×109/L，血小板计数≥100×109/L，应将剂量增至200 mg/m2/d；在任一周期中，如果中性白细胞计数低于1.0×109/L或血小板计数<50×109/L，剂量应减少50 mg/m2/d，但不低于最低建议剂量100 mg/m2/d。

1.3 观察方法 所有患者均于放化疗前1周左右行增强MRI检查，以判断实体肿瘤复发情况。随访期间每周进行1次血常规检查，每隔4周检查肝、肾功能及常规体检，以评价药物毒性和患者耐受性，进行临床评价，以便调整用药，直至给药结束为止。以后每4～6周复查头颅CT或者增强MRI检查以判定肿瘤生长(若肿瘤的最大直径不超过放化疗前的25%或无新的肿瘤形成则判定为肿瘤无进展)，持续2年或患者死亡为止，以观察患者的无进展生存时间、年生存率和总生存时间；判断治疗的不良反应。

2 结果

2.1 生存率评价 32例患者获随访2年，1年生存率为72.8%，2年生存率为42.9%。死亡多与局部复发或进展有关。2例因治疗后严重肺部感染、多脏器功能衰竭死亡。

2.2 疗效评价 依据结果绘制描述患者存活时间差异的Kaplan-Meier生存曲线，运用相关软件，得知平均无进展生存时间为(57.33±3.36)周，平均总生存时间为(62.27±3.19)周。

2.3 不良反应 服用TMZ常见的不良反应有恶心、呕吐、倦怠，多出现在第1、2天，多数患者耐受良好，不经任何处理可继续用药。2例患者白细胞下降至3.0×109/L以下，血小板下降到51×109/L，给予升白胺等处理后恢复正常。1例患者出现轻度脑水肿，可能与放射治疗有关，经小剂量甘露醇脱水后症状缓解。在治疗期间患者未出现肝、肾功能明显损害。

3 讨论

脑胶质瘤是颅内常见的恶性肿瘤，约占颅内肿瘤的50%。恶性脑胶质瘤由于浸润性生长、边界不清，单独手术治疗不能取得很好的疗效。虽然基因治疗、靶向免疫治疗以及肿瘤干细胞治疗等先进技术在临床上取得较大进展，但其远期疗效仍未取得突破。目前世界公认的有效治疗方法仍是手术及术后不同放疗、化疗方式相结合的综合性治疗[1]。

手术仍然是最有效的治疗手段[2]。他可以切除大部分肿瘤组织，降低颅内压力，减轻瘤负荷，并可以取得肿瘤标本，判断肿瘤病理级别，肿瘤细胞可以体外培养进行肿瘤药物敏感试验、放疗试验，决定放疗、化疗方案；手术切除的空腔为抑制肿瘤复发后出现症状及不良后果赢得了时间，这也是患者生存质量提高的直接原因。而对于复发的患者，再次手术可以清除对化疗、放疗不敏感的肿瘤，有利于神经组织修复，提高生存率，所以只要患者条件许可，尽可能完全切除肿瘤仍是首选治疗措施。本组的经验是术前制定详尽的手术方案，包括结合CT、MRI确定手术入路和切除范围；术中先取肿瘤标本行快速冰冻病理检查，确定病理诊断以指导手术；对功能区域的肿瘤则以最大程度地保留神经功能为前提，采取精细的显微外科技术，镜下先从瘤内分块切除，再逐步向肿瘤周边扩展，尽量不损害脑功能，最大限度切除肿瘤；对非功能区的肿瘤做扩大切除，镜下自肿瘤周围1～2 cm逐步分离，整块切除肿瘤；满意切除肿瘤后，肿瘤腔内严密止血。通过该方案的实施，我们认为显微手术比常规肉眼手术，可以更好地保护重要血管和功能区，提高全切比例，减少手术并发症。

虽然手术切除了可见的肿瘤灶，但其浸润性生长的病灶仍无法根除，放疗和化疗成为杀灭这些浸润灶的重要治疗手段。由于恶性脑胶质瘤尚无统一的治疗规范，使临床治疗存在诸多争议。如(1)放化疗的时机：患者手术后机体抵抗力下降，立即放疗或化疗会增加损伤，但脑胶质瘤恶性程度高，易于复发且生长迅速的特性又不允许长时间地观察。故有学者认为放疗应在手术后尽早开始，这样可以改善患者预后。而Ribom[3]等发现早期放疗有可能加速肿瘤分化，降低远期生存率。(2)放化疗的顺序：Grossman[4]等在放疗前给予BCNU/Cisplatin化疗，结果表明外放疗前化疗在中位生存时间、1年生存率方面没有改善，却需要更多的住院时间，且有更多的毒性，故不推荐应用。同时先化疗会引起肿瘤的放疗抵抗，目前多主张先放疗然后化疗的方案。但新的化疗药物和治疗方法的出现，放化疗的顺序仍难以一致。(3)放化疗方法、剂量的选择：常规外照射定位不够精确，对瘤周正常组织损伤较大；放射外科定位虽然精准，但不能有效杀灭稍远的浸润病灶；化疗药物的毒副反应、血脑屏障通透差、药物抵抗等使临床效果欠佳。我们的经验是手术后3周左右开始放化疗，临床监测结果表明，患者没有明显骨髓抑制，不良反应轻微，可以很好耐受治疗；且肿瘤复发者较少(<4%)。本组放疗主要采取6周内30次共60Gy的常规分割外照射，英国Medical Research Council[5]研究认为该方法可明显延长患者生存期。对于脑胶质瘤化疗，GMT (Glioma Meta-analysis Trialists) Group[1]研究认为手术后放化疗较手术后单独放疗可以明显延长患者生存时间，并主张脑胶质瘤的综合治疗应该包括化疗。本组使用TMZ，具有较高的血脑屏障通透性，并且有放疗增敏性，可以在发挥细胞毒性作用的同时加强放疗效果。因此，我们采取放疗前2 h口服TMZ同步化疗，利用其疗法的协同作用，减少TMZ的剂量和不良反应的发生。结果表明，该药具有较高的安全性，可为患者良好耐受[6]，这与Lonardi[7]等对TMZ的研究结果一致。

综上所述，对于恶性脑胶质瘤，我们应用手术+常规外放疗+替莫唑胺化疗的综合治疗取得较好临床疗效。当然，由于经济、个体病情和体质差异，不是所有患者都能接受全面治疗。对于有良好经济条件的，应争取手术+常规外放疗+替莫唑胺化疗的综合治疗；如经济条件有限，则手术后放疗；而对有多发肿瘤病灶或脑胶质瘤病灶的，手术后化疗可能是较佳选择。

[1] Stewart LA. Chemotherapy in adult high-grade glioma: a systematic review and meta-analysis of individual patient data from 12 randomised trials[J]. Lancet, 2002, 359(9311): 1011-1018.

[2] 费舟，章翔，蒋晓帆，等. 长期生存脑恶性胶质瘤患者治疗随访研究[J].中华神经外科疾病研究杂志，2006， 5(5): 449-451.

[3] Ribom D, Smiss A, Hartman M, et al. On the issue of early and aggressive treatment in grade 2 gliomas [J]. J Cancer Res Clin Oncol, 2003, 129(3): 154-160.

[4] Grossman SA, O'Neill A, Grunnel M, et al. Phase 3 study comparing three cycles of infusional carmustine and cisplatin followed by radiation therapy with radiation therapy and concurrent carmustine in patients with newly diagnosed supratentorial glioblastoma multiforme: Eastern Cooperative Oncology Group Trial 2 394[J]. J Clin Oncol. 2003，21(8):1485-1491.

[5] Bleehen NM, Stenning SP. A Medical Research Council trial of two radiotherapy doses in the treatment of grades 3 and 4 astrocytoma[J]. Br J Cancer,1991,64(4):769-774.

[6] 朱海峰，耿晓增，尤永平，等.脑恶性胶质瘤术后联合放化疗的疗效观察[J].临床神经外科杂志，2007，4(4): 157-159.

[7] Lonardi S, Tosoni A, Brandes AA, et al. Adjuvant chemotherapy in the treatmen to high grade gliomas [J]. Cancer Treat Rev,2005,31(2):79-89.