肝硬化门脉高压症食管胃静脉曲张出血的诊断和治疗

褚 源 胡联华 王教成

[摘要] 门脉高压食管胃静脉曲张出血是肝硬化常见的严重并发症,影响患者预后,正确有效的规范化治疗很重要,本文对食管胃静脉曲张程度,分型的有关问题、诊断、预防措施及急性出血中,药物治疗、抗生素应用、内镜、介入和外科手术各治疗方法的评价作一概述。

[关键词] 肝硬化;门脉高压症;食管胃静脉曲张出血;诊断;治疗

[中图分类号] R575.2[文献标识码] A [文章编号] 1673-9701(2009)36-23-04

肝硬化是所有慢性肝病的终末期,可导致门脉高压。其基本病理生理特征是门静脉系血流受阻和(或)血流量增加,导致门体侧支循环的形成,临床上可发生腹水、肝性脑病、食管胃静脉曲张出血等。

1食管胃静脉曲张自然史

1.1食管胃静脉曲张分级

1.1.1食管静脉曲张的程度[1]①轻度:食管静脉曲张呈直线形或略有迂曲,无红色征。②中度:食管曲张呈直线形或略有迂曲,有红色征或食管静脉曲张呈蛇形迂曲隆起但无红色征。③重度:食管静脉曲张呈蛇形迂曲隆起,且有红色征或食管静脉曲张呈串珠状、结节状或瘤状(不论有否红色征)。

1.1.2食管胃静脉曲张(gastroesophageal varices,GOV)是食管静脉曲张的延伸,内镜下分3型[2]:①1型显示为连续的食管胃静脉曲张,沿胃小弯延伸至胃食管交界处以下2～5cm,静脉曲张较直,被认为是食管静脉的延伸,处置方法与食管静脉曲张类似。②2型静脉曲张沿胃底大弯延伸超过胃食管结合部,通常更长,更迂曲或呈贲门部结节样隆起。③3型静脉曲张既向小弯侧延伸,同时又向胃底延伸。

1.2食管胃静脉曲张相关问题[3]

肝硬化食管胃静脉曲张出血的重要因素是肝脏储备功能和肝静脉压力梯度(HVPG)。HVPG正常值是3～5mmHg。HVPG<10mmHg肝硬化一般不发生静脉曲张。目前认为预测曲张静脉的最佳指标是基线HVPG>10mmHg,肝硬化发生食管静脉曲张HVPG至少在10～12mmHg。若HVPG<12mmHg时则可控制门静脉高压相关的并发症。

肝硬化约50%有食管胃静脉曲张,曲张与肝病严重程度密切相关。据统计Child-Pugh A有40%,C级有85%发生静脉曲张。原发性胆汁性肝硬化在病程早期,甚至没有明显肝硬化形成前即可发生静脉曲张及出血,丙型肝炎伴有桥接纤维化者约16%有食管静脉曲张。

肝硬化无静脉曲张者每年约有8%发展为静脉曲张,HVPG>10mmHg是早期内镜筛查无静脉曲张肝硬化发生静脉曲张最强预测因素。肝硬化有轻度静脉曲张者,每年约有8%发展为重度静脉曲张。失代偿期肝硬化(child B/C),酒精性肝硬化,初次内镜检查有红色征者均是轻度静脉曲张发展为重度者的主要相关因素。

静脉曲张出血的发生率:每年约为5%～15%,预测静脉曲张出血的因素有:①静脉曲张的大小(轻重程度);②重度静脉曲张发生首次出血的危险为15%;③内镜下有红色征者,出血患者6周内的病死率可达20%左右。出血24h内HVPG>20mmHg,入院1周内早期再出血的高风险率或止血失败率为85%,1年内病死率为64%。若压力低于此数值者,相应事件的发生率仅为29%和20%。未经治疗的患者后期再出血率约为60%,大部分发生在首次出血后的1～2年内。

静脉壁张力是决定静脉曲张是否破裂的主要因素静脉直径是静脉曲张张力的决定性因素之一。在相同的压力下,直径较大的血管将破裂,而直径较小的却不会。除血管直径外与HVPG直接相关的静脉曲张内压力也是静脉曲张张力的一个决定因素。降低HVPG可以降低静脉曲张张力,进而降低血管破裂风险HVPG降到<12mmHg时不会发生静脉曲张出血。当HVPG的基线水平降低20%以上时,再出血的风险亦是显著下降。HVPG降到<12mmHg或者从基线水平降低20%的患者,不仅静脉曲张出血复发时概率较低,出现腹水、自发性腹膜炎和死亡的风险也较低。

胃静脉曲张发生率低于食管静脉曲张,在门脉高压患者中发生率为5%～33%,两年内出血率约25%,以胃底静脉曲张发生率较高。胃静脉曲张出血的危险因素有:①胃底静脉的大小,一般讲出血风险与静脉大小有关,大静脉(>10mm)>中静脉(5～10mm)>小静脉(<5mm);②child分级(C>B>A);③内镜下红色征。

2静脉曲张出血的诊断[3]

静脉曲张诊断的金标准是胃十二指肠镜检查。肝硬化一旦确立应行筛查有无胃食管静脉曲张,要注意曲张静脉程度(轻、中、重)及胃静脉曲张的大小,有无红色征及与食管静脉曲张的关系(1、2、3型)。

3不同程度静脉曲张预防治疗措施

3.1肝硬化无静脉曲张

一项大样本多中心安慰剂对照双盲试验证明,对肝硬化有门脉高压(HVPG>5mmHg)而无静脉曲张者,其非选择性β受体阻滞剂(NSBB),不能有效预防静脉曲张的发生[4]。目前主张不推荐无静脉曲张者使用非选择性β-受体阻滞剂预防出血,建议无静脉曲张的代偿期肝硬化每2~3年胃镜检查1次,轻度曲张者1～2年胃镜检查1次,失代偿期肝硬化每年检查1次。

3.2肝硬化轻度静脉曲张无出血者

有出血风险的因素者(Chid B/C或内镜下有红色征),应使用β受体阻滞剂预防首次静脉曲张出血[5,6]。无出血风险因素者,仍可用β受体阻滞剂,尽管其长期疗效尚未明确。对未服用β受体阻滞剂者,应2年复查1次胃镜,肝硬化失代偿时应立即行胃镜检查,需每年复查1次。对于有轻度静脉曲张已使用β受体阻滞剂治疗的,则不需要胃镜监视。

3.3肝硬化中/重度静脉曲张无出血者

有高危出血因素(Child B/C或内镜下有红色征),推荐应用非选择性β受体阻滞剂或内镜食管皮圈套扎(EVL)预防首次静脉曲张出血[7,8]。无高危出血因素者(Child A,无红色征),首选非选择性β受体阻滞剂,对β受体阻滞剂有禁忌证,不耐受或依从性差者可选用EVL。使用β受体阻滞剂时应调整最大耐受剂量,不必内镜随访监测。如已接受EVL治疗,应每1～2周治疗一次,至血管闭塞,在血管闭塞后应1～3个月进行首次内镜监视。以后每6～12个月复查内镜有无曲张静脉复发。

硝酸酯类(无论单用或与β受体阻滞剂合用),分流术或硬化疗法均不推荐用于静脉曲张出血的原发性预防。

4肝硬化一级预防药物的应用

β受体阻滞剂使用及达标指标:(1)普萘洛尔:起始量10mg,2次/日,渐增至最大耐受量;纳多洛尔起始量20mg,1次/日,渐增至最大耐受量,且要长期应用。(2)药物达标标准:HVPG下降至12mmHg以下或使基线水平下降>20%。(3)不能检测HVPG者,应使静息心率下降到基础心率的75%或者使静息心率达(50～60)次/min。(4)禁忌证:①窦性心动过缓;②支气管哮喘;③慢性阻塞性肺部疾病;④心功能衰竭;⑤低血压;⑥房室传导阻滞;⑦胰岛素依赖性糖尿病;⑧外周血管病变;⑨肝功能Child-Pugh C级;⑩急性出血期。(5)药物不良反应:头晕、乏力、呼吸困难、性功能不全。

5肝硬化急性静脉曲张出血的药物治疗

5.1恢复血容量

根据出血程度确定扩容量及液体性质,维持血流动力学稳定,并使血红蛋白水平维持在80g/L以上[5],对恢复血容量要谨慎过度输血或输液可能导致继续或重新出血;避免仅用氯化钠溶液补足液体,而加重或加速腹水或其他血管外液体的蓄积;评估血容量充足的指征是:①收缩压90～120mmHg;②脉搏<100次/min;③尿量>40mL/h;④血Na+<110mmol/L;⑤神志清楚或好转,无明显脱水;有显著凝血障碍和(或)血小板减少者可考虑输注新鲜冷冻血浆和血小板。

5.2抗生素应用[9]

肝硬化上消化道出血容易发生严重细菌感染(SBP和其他感染)的风险很高,感染后可导致早期再出血和死亡率增高,肝病越重感染的风险越大。目前主张对肝硬化消化道出血者,无论有无腹水,短期内预防性使用抗生素不仅能降低细菌感染率,且可提高生存率,对肝硬化急性静脉曲张出血都应常规使用抗生素预防感染。目前推荐抗生素方案(喹诺酮类药物能杀灭肠道G-细菌,如诺氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星等),口服或静脉滴注,对进展期肝硬化应选用头孢类抗生素如头孢曲松钠(1g/d)时间为一周,能更有效地预防细菌感染。

5.3降低门静脉压力药物的应用

药物治疗是静脉曲张首选治疗措施[10],β受体阻滞剂在急性出血期不宜使用。

5.3.1垂体后叶素和血管加压素血管加压素是最强效的内脏血管收缩药,能降低所有内脏器官的血流量,从而降低门脉血流量和门脉压。垂体后叶素用法:(0.2～0.4)U/min,要连续静脉泵入,最高可加到0.8U/min,常需联合静脉输入硝酸酯类药物,起始剂量为40μg/min,最大剂量可至400μg/min,需调整使收缩压维持在90mmHg以上。必需注意血管加压素最高有效剂量连续静脉点滴不能超过24h。

特利加压素的应用:特利加压素是一种合成的血管加压素类似物,生物学活性作用时间长,副作用少,能有效控制急性静脉曲张出血,降低死亡率,可持久地、有效地降低HVPG,减少门脉血流量,对全身血流动力学影响较小。推荐剂量为2mg iv g4h,出血控制后剂量可减半,改为1mg 2次/日,维持使用5d,预防早期再出血。

5.3.2生长抑素及其类似物包括十四肽生长抑素,八肽生长抑素类似物(奥曲肽、伐普肽Vapreotide)。十四肽生长抑素是人工合成环状14氨基酸肽,能显著改善出血控制率,而死亡率不改善,其疗效和死亡率和血管加压素相同,其不良反应更少、更轻微。特别要注意生长抑素与硝酸甘油联用不但不能加强疗效,反而会带来更多不良反应。需指出,生长抑素可有效预防内镜治疗后的HVPG升高,从而提高内镜治疗的成功率[11]。目前使用方法与疗程,首次负荷250μg静脉推注后,然后持续进行250μg/h静脉滴注,能连续应用5d,甚至更长;奥曲肽是人工合成的八肽生长抑素类似物,它保留了生长抑素的大多数效应,且半衰期更长,荟萃分析及对照研究显示,奥曲肽是控制急性出血安全有效的药物[12,13]。目前使用方法与疗程;起始静脉推注50μg之后,然后50μg/h静脉滴注,首次控制出血率为85%～90%,无明显不良反应,可使用5d或更长时间;伐普肽,是新近人工合成的生长抑素类似物,用法起始剂量50μg,之后50μg/h静脉滴注。

5.4H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂的临床应用

上述药物均能提高胃内pH值,促进血小板聚集和纤维蛋白凝块的形成,避免血凝块过早溶解,有利于止血和预防再出血,临床常用。

5.5气囊压迫止血

气囊压迫对暂时止血非常有效,80%以上患者可迅速止血,目前只用于药物治疗无效的病例,或作为内镜治疗前的过渡疗法,应注意并发症吸入性肺炎、气管阻塞等,严重者可致死亡。

5.6并发症的预防和处理

主要并发症包括吸入性肺炎、肝性脑病、感染、低氧血症、电解质紊乱,并发症可使肝功能进一步损害,导致死亡。

6肝硬化急性食道静脉曲张出血的内镜治疗

内镜治疗可控制急性食管静脉曲张出血,目前有内镜下曲张静脉套扎术(EVL)、硬化剂(EIS)和组织粘合剂三种。药物联合内镜治疗是目前治疗急性静脉曲张出血的主要方法之一,可提高止血成功率[14]。

EVL和EIS的适应证是急性食管静脉曲张出血;外科手术后食管静脉曲张再发;中、重度食管静脉曲张虽无出血史,但存在出血危险倾向及既往有食管静脉曲张破裂出血史等。组织粘合剂治疗的适应证是急性胃静脉曲张出血;胃静脉曲张有红色征或表面糜烂且有出血史。

目前EVL、EIS和组织粘合剂注射治疗均是治疗食管胃静脉曲张出血的一线治疗,临床研究其疗效与生长抑素及其类似物相似,故对急性活动性食管胃静脉曲张出血时应首选药物治疗或药物联合内镜下治疗,研究显示联合EVL和EIS有一定优势,并发症较少,根除率较高,再出血率较低。采用何种内镜治疗应根据医院技术条件而定。对于胃底静脉曲张出血患者建议使用组织粘合剂进行内镜下闭塞治疗,在某些情况下也可用内镜下套扎治疗。对于不能控制的胃底静脉曲张出血,介入治疗或外科手术亦是有效的抢救措施。

7经颈静脉肝内门体静脉支架分流术(TIPS)

能在短期内明显降低门静脉压。与外科门体分流术相比,TIPS具有创伤小、成功率高、降低门脉压效果可靠、可控制分流道直径、能同时行断流术、并发症少等优点[15,16]。TIPS对急症静脉曲张破裂出血的即刻止血成功率可达90%～99%,但远程(≥1年)的疗效尚不十分满意。其他介入治疗:经球囊导管阻塞下逆行闭塞静脉曲张术(BORTO)[17,18];肝动脉栓塞术;经皮经肝曲张静脉栓塞术(PTVE)[19]等。TIPS应用指征为食管静脉出血无法控制或药物与内镜联合治疗后再出血的患者。

8外科手术治疗

上述各种治疗方法使用后,在临床上仍有20%患者出血不能控制或停止后24h内复发出血,HVPG>20mmHg(出血24h内测量),对Child-Pugh A 级者需行急诊分流术有可能挽救患者生命;对Child-Pugh B级多采用急诊断流术;对Child-Pugh C级患者决定手术应慎重因死亡率≥50%。外科分流对降低再出血非常有效,可能增加肝性脑病风险,它与药物及内镜治疗相比并未改善生存率。

9肝硬化二级预防治疗

肝硬化食道胃静脉曲张出血停止后,再次发生出血和死亡的风险很大。对于未经预防治疗者,1～2年内平均出血多发率为60%,死亡率达33%,二级预防(预防再出血)非常重要,未接受一级预防者,建议使用非选择性β受体阻滞剂,套扎治疗、硬化治疗或药物与内镜联用,对于已接受非选择性β受体阻滞剂一级预防者,二级预防建议加行套扎和硬化治疗[20],一般二级预防在首次静脉曲张出血,1周后开始进行。临床应用的效果:非选择性β受体阻滞剂使用可减少再出血率,提高生存率;非选择性β受体阻滞剂联合套扎治疗其疗效优于单纯套扎治疗。对于肝硬化Child-Pugh A和B级患者,如果对普萘洛尔的反应性差或基础心率低,可联合应用血管扩张药(如硝苯吡啶、5-单硝酸异山梨醇等),这点仍需更多的循证医学依据。需注意Child-Pugh C级患者,普萘洛尔可因减少肝动脉及门静脉的血流而加重肝功能损害。目前有报道长效生长抑素类似物可有效降低HVPG,可试用于二级预防。

HVPG已逐渐成为一个重要的临床诊断和预后的重要检测手段。非选择性β受体阻滞剂虽不能阻止静脉曲张的形成,但它是预防中、重度静脉曲张患者首次出血的金标准。

EVL已经成为除非选择性β受体阻滞剂之外预防出血的有效手段。血管收缩药联合EVL是治疗急性静脉曲张出血优先选择。作为急性出血的辅助治疗,预防性抗生素治疗被认为是标准治疗。药物治疗和EVL联合药物治疗都能有效预防静脉曲张再出血。TIPS或外科分流术可作为内科治疗失败的良好补救措施。

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(收稿日期:2009-08-21)