电针对佐剂性关节炎大鼠TKS5蛋白表达及Th1、Th17的影响

〔摘要〕 目的 观察电针对佐剂性关节炎（AIA）大鼠关节滑膜组织中酪氨酸激酶底物5（TKS5）蛋白表达及辅助性T细胞1（Th1）、辅助性T细胞17（Th17）主要标记物γ-干扰素（INF-γ）、白细胞介素17A（IL-17A）的影响，探讨其可能作用机制。方法 将36只SPF级SD大鼠按体质量分层后再随机分为空白组、模型组、电针组、药物组，每组9只;采用不完全弗式佐剂建立大鼠模型，于造模后第1天对电针组大鼠进行电针足三里、关元、阿是穴干预，连续干预21 d;药物组给予甲氨蝶呤灌胃给药，每周2次，连续干预3周，共6次。采用足趾容积测量仪检测大鼠后肢足趾容积;HE染色观察关节滑膜组织病理形态改变;Western blot检测滑膜组织中TKS5的蛋白表达;免疫荧光检测滑膜组织中丝状肌动蛋白（F-actin）、皮层肌动蛋白（Cortactin）和INF-γ、IL-17A的阳性率。结果 与空白组比较，模型组大鼠足趾容积显著增大（Plt;0.01），HE染色结果显示模型组滑膜组织增生、炎性细胞大量浸润，滑膜组织中TKS5蛋白表达显著升高（Plt;0.01），滑膜组织中F-actin、Cortactin、INF-γ、IL-17A阳性表达显著增高（Plt;0.01）。与模型组比较，电针组、药物组大鼠足趾容积减小（Plt;0.05，Plt;0.01），HE染色结果可见两组滑膜组织炎性浸润情况明显改善，滑膜组织中TKS5蛋白表达均降低（Plt;0.05，Plt;0.01），滑膜组织中F-actin、Cortactin、INF-γ、IL-17A阳性表达均降低（Plt;0.05，Plt;0.01）。结论 电针改善AA模型大鼠关节滑膜炎症，其机制可能与调节TKS5蛋白表达进而抑制炎性效应T细胞Th1、Th17的高度运动有关。

〔关键词〕 佐剂性关节炎;电针;酪氨酸激酶底物5;辅助性T细胞1;辅助性T细胞17; 丝状肌动蛋白;皮层肌动蛋白

〔中图分类号〕R245"""""""" 〔文献标志码〕A""""""""" 〔文章编号〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2025.02.010

〔收稿日期〕2024-09-22

〔基金项目〕国家自然科学基金项目（82074565）;湖南省自然科学基金青年项目（2022JJ40304）。

〔通信作者〕*祁" 芳，女，硕士，讲师，E-mail：761415640@qq.com;艾" 坤，男，博士，教授，博士研究生导师，E-mail：aikun650@qq.com。

Effects of electroacupuncture on TKS5 protein expression， Th1，

and Th17 in rats with adjuvant arthritis

DING Qiangsheng1， WU Qingze1， QU Qirui1， ZHANG Liang2， LIU Li3， ZHANG Hong1， AI Kun1*， QI Fang1*

1. School of Acupuncture-moxibustion， Tuina and Rehabilitation， Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410208， China; 2. School of Continuing Education， Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410208， China;

3. The First Hospital of Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410208， China

〔Abstract〕 Objective To observe the effects of electroacupuncture on tyrosine kinase substrate 5 （TKS5） protein expression and the key markers of T helper 1 （Th1） and T helper 17 （Th17） cells， namely interferon gamma （INF-γ） and interleukin-17A （IL-17A）， in the synovial tissue of rats with adjuvant-induced arthritis （AIA）， and to explore its possible mechanism of action. Methods A total of 36 SPF grade SD rats were stratified by body weight and then randomly divided into blank group， model group，nbsp; electroacupuncture group， and medication group， with nine rats in each group. Rat models were established using incomplete Freund's adjuvant. On the first day after modeling， electroacupuncture was applied to the electroacupuncture group at \"Zusanli\" （ST36）， \"Guanyuan\" （CV4）， and \"Ashi points\" for 21 consecutive days. Rats in the medication group were gavaged with methotrexate twice a week for three weeks， for a total of six doses. The hind toe volume of rats was measured using a paw volume" meter. HE staining was used to observe the histopathological changes in synovial tissue of joints; Western blot was used to determine TKS5 protein expression in the synovial tissue; and immunofluorescence was used to measure the positive rates of filamentous actin （F-actin）， cortactin， IFN-γ， and IL-17A in synovial tissue. Results Compared with the blank group， the toe volume of rats in the model group significantly increased （Plt;0.01）. HE staining showed synovial tissue hyperplasia and massive inflammatory cell infiltration in the model group. The TKS5 protein expression in the synovial tissue significantly increased （Plt;0.01）， and the positive expressions of F-actin， cortactin， INF-γ， and IL-17A in the synovial tissue also significantly increased （Plt;0.01）. Compared with the model group， the toe volume of rats in the electroacupuncture group and medication group decreased （Plt;0.05， Plt;0.01）. HE staining showed significantly reduced inflammatory infiltration of synovial tissue in both groups， as well as reduced TKS5 protein expression （Plt;0.05， Plt;0.01） and the positive expressions of F-actin， cortactin， INF-γ， and IL-17A in synovial tissue （Plt;0.05， Plt;0.01）. Conclusion Electroacupuncture reduces synovial inflammation in AA rat models， and its mechanism may be related to regulating TKS5 protein expression， thereby inhibiting the hypermotility of inflammatory effector T cells， including Th1 and Th17.

〔Keywords〕 adjuvant-induced arthritis; electroacupuncture; tyrosine kinase substrate 5; T helper 1 cells; T helper 17 cells; filamentous actin; cortactin

本文引用： 丁强盛， 吴庆泽， 瞿启睿， 张" 亮， 刘" 梨， 张" 泓， 艾" 坤， 祁" 芳. 电针对佐剂性关节炎大鼠TKS5蛋白表达及Th1、Th17的影响[J]. 湖南中医药大学学报， 2025， 45（2）： 267-273.

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis， RA）是一种以侵蚀性关节炎为主的自身免疫性疾病[1]，其临床主要表现为多发性、对称性关节炎症[2]。RA的全球患病率为0.5%～1.3%[3]。当前RA的治疗仍以西药治疗、关节置换手术治疗为主，但存在手术治疗费用高及药物不良反应等。电针治疗作为一种绿色、安全、高效的方法，其疗效显著，不良反应小，成为近年来研究的热点。已有大量临床和基础研究表明，电针治疗RA疗效确切[4-5]。本课题组前期研究已证实，电针治疗佐剂性关节炎（adjuvant-induced arthritis， AIA）模型大鼠足三里、关元、阿是穴能有效改善关节滑膜炎症，且早期介入干预疗效显著[6-7]。目前，研究表明辅助性T细胞1（helper T cell， Th1）、辅助性T细胞17（helper T cell， Th17）高度运动入侵滑膜组织是关节滑膜炎症发生发展的核心原因[8]。丝状肌动蛋白（F-actin）是构成细胞骨架的重要部分，主控着T细胞的运动[9]。皮层肌动蛋白（Cortactin）是一种在皮质亚细胞局部聚集且能与F-actin结合的蛋白质[10]。F-actin和Cortactin在酪氨酸激酶底物5（tyrosine kinase sustrate 5， TKS5）的调控下共同参与了效应T细胞Th1、Th17的高度运动，Th1、Th17产生的细胞因子会与关节中驻留的巨噬细胞、滑膜细胞等相互作用，产生降解酶和炎性细胞因子侵袭滑膜，诱发关节滑膜炎症[11-13]。因此，抑制Th1、Th17在关节滑膜的累积进而改善免疫功能、减轻关节滑膜炎症是治疗RA的重要课题。故本研究从免疫的角度出发，以效应T细胞Th1、Th17的高度运动为切入点，选择AA模型大鼠为研究对象，观察电针足三里、关元、阿是穴对AA模型大鼠TKS5蛋白表达及F-actin、Cortactin的募集情况对Th1、Th17高度运动的影响，在一定程度上揭示电针治疗AA大鼠的有效机制，为临床应用提供科学依据。

1 材料与方法

1.1" 实验动物分组

由北京维通利华实验动物公司提供SPF级SD雄性大鼠36只，体质量90～110 g，大鼠适应性喂养5～7 d，分笼饲养于温度24～26 ℃、湿度50%～70%的湖南中医药大学动物实验中心。按体质量分层后再从36只大鼠随机抽取9只作为空白组，其余27只作为造模组。造模结束后，将27只模型大鼠再次随机分为模型组、电针组、药物组，每组9只。动物实验经由湖南中医药大学实验动物伦理委员会批准，伦理编号为DWDG-202311200002，实验过程遵照《关于善待实验动物的指导性意见》进行。

1.2" 主要试剂与仪器

甲氨蝶呤（美国AbMole Bioscience公司，批号：M2228）;灭活结核分枝杆菌（美国BD公司，批号：231141）;ECL发光液（美国Advansta公司，批号：K-12045-D50）;TKS5抗体（美国Proteintech，批号：18976-1-AP）;F-actin抗体、Cortactin抗体、γ-干扰素（interferon-γ，INF-γ）抗体、白细胞介素-17A（interleukin-17A，IL-17A）抗体（湖南艾方生物科技有限公司，批号：bs-1571R、AF300644、af02446、DF6127）。

华佗牌电针治疗仪（苏州医疗用品有限公司，型号：SDZ-II型）;足跖容积测量仪（济南益廷科技发展有限公司，型号：YLS-7C）;病理切片机（上海徕卡仪器有限公司，型号：RM2016）。

1.3" 模型制备

本实验采用不完全弗式佐剂建立大鼠模型，将灭活结核分枝杆菌和矿物油研磨至所得溶液变为清亮无明显悬浮杂质，最后配制成浓度为3 mg/mL;将麻醉后的大鼠放入特制的盒中固定，在乙醇消毒后用微量注射器按照0.1 mL/只的标准缓慢注射不完全弗式佐剂造模;大鼠造模后，第3天开始出现炎性症状，第9～12天关节肿胀程度显著，并出现体质量减少、皮温升高、尾根部溃烂、足趾容积增大，提示造模成功[14-16]。

1.4" 干预方法

设定造模当天为实验的第0天，在实验的第1天给予电针组大鼠电针干预。将大鼠固定于特制鼠板上，用一寸针直刺大鼠双侧足三里、关元及阿是穴0.2～0.3寸，穴位参照“十三五”国家规划统编教材《实验针灸学》中大鼠标准穴位图谱定位[1]。电针仪选用疏密波（频率10 Hz/50 Hz），强度以针身轻微颤为度，治疗频次和时间分别为1次/d、20 min/次，连续治疗21 d。

空白组、模型组、药物组同频次和同时间仅捆绑，但不进行电针干预。药物组根据人体临床剂量与大鼠体质量关系进行换算予以甲氨蝶呤灌胃干预：将甲氨蝶呤粉剂配制成0.35 mg/kg后灌胃给药[17]，每周一、周四进行灌胃，连续干预3周，共6次。

1.5 "取材方法

电针治疗21 d结束后，在麻醉状态下取大鼠膝关节放入多聚甲醛溶液中固定5～7 d，再放置于EDTA脱钙液中脱钙，直至骨质软化后分别用于HE染色和免疫荧光检测。打开大鼠下肢，暴露滑膜组织后，在冰上用小动物手术剪小心剪去与其相连的组织，进行后续的Western blot检测。

1.6" 观察指标及检测方法

1.6.1" 大鼠足趾容积测量" 使用足趾测量仪对36只大鼠在造模后第0、6、9、12、15、18、21天的同一时间点进行双侧后肢足趾容积检测和记录。测量后选取左侧测量3次后的平均值进行数据分析，且连续测量3次数据之间的误差应控制在0.05之内。

1.6.2" 大鼠滑膜组织HE检测" 将脱钙后的大鼠滑膜组织进行石蜡包埋成块、石蜡切片、脱蜡、洗蜡、HE染色、脱水透明，最后滴加中性树胶封片后置于镜下观察。

1.6.3" 大鼠滑膜组织免疫荧光检测" 将脱钙后的大鼠滑膜组织进行石蜡包埋、切片、脱蜡，抗原修复，加入血清封闭1 h，滴加IFN-γ、IL-17A、F-actin、Cortactin一抗后过夜，复温后滴加二抗孵育再清洗，滴加自发荧光淬灭剂后封片，于镜下观察并计算阳性表达率。

1.6.4" 大鼠滑膜组织中TKS5蛋白含量Western blot检测" 首先提取大鼠滑膜组织蛋白，在酶标仪检测蛋白浓度后配制上样液。制胶上样后电泳，随后转膜，配制脱脂奶粉封闭，洗膜孵育一抗后4 ℃过夜，第2天洗膜孵育二抗之后显影，并分析内参蛋白和TKS5蛋白灰度值。

1.7" 统计学分析

数据整理完成后使用SPSS 28.0进行数据分析，计量资料均以“x±s”表示，满足正态性及方差齐性采用单因素方差分析，不满足使用非参数检验进行分析，以Plt;0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1" 各组大鼠一般情况

空白组大鼠一般情况正常;模型组大鼠于造模后第3天出现皮温升高表现，第9天开始出现体质量减少、足跖肿胀、耳部出现小结节、尾根部溃烂等全身继发性症状，并在第15～18天出现高峰期;电针组大鼠较模型组足趾肿胀减轻，体质量稍增加;药物组大鼠较模型组足趾肿胀轻，体质量增加，精神状态一般。

2.2" 各组大鼠后足趾容积测量

在实验的第0天，4组之间足趾容积比较，差异无统计学意义（Pgt;0.05）;第15天，与空白组相比，模型组足趾容积肿胀显著增大（Plt;0.01）;第21天，与模型组相比，电针组大鼠的足趾容积肿胀减小（Plt;0.05），药物组大鼠的足趾容积肿胀显著减小（Plt;0.01）。详见图1。

2.3" 各组大鼠滑膜组织形态学比较

空白组滑膜组织结构规则且形态完整，无炎性细胞浸润;与空白组相比，模型组滑膜组织增生，炎性细胞大量浸润;与模型组相比，电针组和药物组滑膜组织炎性细胞浸润情况显著改善。详见图2。

2.4" 各组大鼠滑膜组织F-actin、Cortactin阳性表达比较

与空白组比较，模型组大鼠滑膜组织中F-actin、Cortactin阳性表达显著增高（Plt;0.01）;与模型组比较，电针组大鼠滑膜组织中F-actin、Cortactin阳性表达降低（Plt;0.05），药物组大鼠滑膜组织中F-actin阳性表达显著降低（Plt;0.01）、Cortactin阳性表达降低（Plt;0.05）。详见图3。

2.5" 各组大鼠滑膜组织IFN-γ、IL-17A阳性表达比较

与空白组比较，模型组大鼠滑膜组织中INF-γ、IL-17A阳性表达显著增高（Plt;0.01）;与模型组比较，电针组和药物组大鼠滑膜组织中INF-γ、IL-17A阳性表达均显著降低（Plt;0.01）。详见图4。

2.6" 各组大鼠滑膜组织中TKS5蛋白含量比较

与空白组比较，模型组大鼠滑膜组织中TKS5的蛋白表达量显著升高（Plt;0.01）;与模型组比较，电针组大鼠滑膜组织中TKS5的蛋白表达量降低（Plt;0.05），药物组大鼠滑膜组织中TKS5的蛋白表达量显著降低（Plt;0.01）。详见图5。

3 讨论

RA属于中医学“痹病”范畴，中医病名为“尪痹”[18]，病因多与正气不足、外邪侵袭有关。素体虚弱，腠理不密，卫外不固，风寒湿邪乘虚侵袭，流注经络关节，气血运行不畅而形成痹病。总结而言，气血不足、营卫失调、脾胃虚弱、湿浊内生而致RA发病。现代医学研究表明，“气血不足、营卫失调”其本质即为“自身免疫紊乱，整体机能下降”，而脾胃虚弱、湿浊内生往往伴随炎症免疫失衡，细胞凋亡逃逸[19]。“免疫紊乱”“炎症失衡”正是RA最突出的发病机制。研究证实，RA是针灸疗法的适宜病种，能显著减轻疼痛及改善功能障碍[20]。张阔等[21]总结了近50年针刺治疗RA的选穴规律，研究后得出治疗频次最高的腧穴为足三里、关元等，故本实验选取足三里、关元及炎症累积足趾部位的阿是穴。其中，足三里为脾经腧穴，可培固后天之本、升发营卫、固卫机体正气;关元为任脉腧穴，下涵人体元气，针之可充足元气、颐养机体;阿是穴以足趾痛点为主，针之可疏通局部气血循环。三穴同用，以充足机体营卫之气为主，配合局部疏经通络止痛，共奏调节免疫、镇痛之效。

本研究结果显示：经不完全弗式佐剂造模后的大鼠足趾容积肿胀程度增加，HE染色显示受损后的关节滑膜组织增生，炎性浸润明显，滑膜组织中TKS5蛋白表达量较空白组明显升高，滑膜组织中F-actin、Cortactin、INF-γ和IL-17A阳性表达率显著增高。推测TKS5的表达升高，大量招募F-actin、Cortactin促进了炎性效应T细胞Th1、Th17的高度运动，诱发关节滑膜炎症。经电针干预后，电针组足趾容积肿胀程度减小，HE染色显示炎性浸润明显改善，滑膜组织中TKS5蛋白表达量较模型组降低，滑膜组织中F-actin、Cortactin、INF-γ和IL-17A阳性表达率降低。目前认为，Th1、Th17的运动需要细胞突起的形成，由细胞骨架调节并最终实现细胞运动。TKS5属于Src家族，富含多种结构域，是一种促进细胞突起形成和稳定的衔接分子，是肿瘤细胞转移研究中被高度关注的一种物质，其对肿瘤细胞足小体、侵袭性伪足的形成发挥至关重要的作用[22-24]。RA初始CD4+T细胞中主要的葡萄糖代谢途径是磷酸戊糖途径而非糖酵解途径[25-26]，而RA初始CD4+T细胞内葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（glucose-6-phosphate dehydrogenase， G6PD）的过度表达，是葡萄糖代谢分流到磷酸戊糖途径的直接原因，这会激活相关信号通路从而引起脂肪酸合成增加，进而上调TKS5的表达[27]。在RA患者中，TKS5能够招募大量的F-actin和Cortactin聚集在RA初始CD4+T细胞的细胞膜宽基膜褶皱中，进而促使Th1、Th17高度运动，从而侵袭滑膜组织并建立持久的炎症浸润[28-29]。研究发现，F-actin和Cortactin在RA患者来源的细胞中的表达比正常对照组高出近7倍[22]。F-actin在迁移细胞质膜处向外延伸成束，形成板状伪足和丝状伪足驱使细胞迁移[30]。研究发现，Cortactin通过调节微丝相关蛋白2/3复合物，使细胞形成更加稳定的侵袭伪足并促进细胞迁移、侵袭运动[10，31-33]。

综上所述，电针从免疫的角度改善关节滑膜炎症的机制可能与抑制TKS5的蛋白表达，进而降低F-actin、Cortactin的募集率，抑制炎性效应T细胞Th1、Th17的高度运动有关，从而良性调节免疫紊乱，改善关节滑膜炎症。本研究为临床上电针治疗调节RA免疫紊乱提供了部分科学依据，有助于电针治疗RA在临床应用的进一步推广。但本研究也存在一些不足，如实验样本量不够多，电针干预TKS5的上下游信号通路还未深入验证，可在后续研究中进一步探索。

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（本文编辑" 匡静之）