寻找生命的靶点

人体免疫系统有它独到的运转法则。如果说人体的八大系统织起了生命的蓝图，那么免疫系统就是根据这份蓝图精心打造的生命武装部队。它们通过免疫防御、免疫监视、免疫自稳，到达影响生物体活动的每一个关键点位，起着至关重要的支撑作用。然而，疾病却始终是笼罩在这个精密运转系统上挥之不去的一片阴云。从古代医者用草药对抗瘟疫，到现代实验室里经过精密仪器筛选、实验而诞生的新药，期间的每一次进步都凝聚着人类对健康的渴望，免疫药理学科也由此诞生。每一位深耕其间的学者都懂：只有捕捉疾病侵入的每一个细微环节，解析它的发展过程，才会明白那些千百年前的学者便在追溯的科学道理，眼下同样也在启迪今人，而世人终归会在科学发展的无限可能中，延展生命的意义。上海交通大学药学院副研究员、博士生导师孙磊也同样身在其中。

逐梦生物

沾染了时间的东西会有魔力，会幽静，会坚定，会不动声色。走上科研之路的想法之于孙磊便是如此。

从小被书香浸染，成长于高校之中的孙磊比同龄人更早懂得“探索”的含义。“因为父母都在学校里工作，所以读书对于我来说是一件自然而然的事，我也很早就对探索性的工作，比如科研深感兴趣。”因此，她的职业方向仿佛冥冥中早已被注定，而成长的过程只是让这枚种子逐渐破土而出，在土壤中更深地扎根而已。直到前往武汉大学生命科学院念书之前，孙磊从未对未来的职业走向产生过疑问。

“要报什么专业？”这是孙磊叩问未来和自己的第一个问题。而致使她做出决定的语句跟许多同期走入相关专业的学子如出一辙，即“21世纪是生物的世纪”。“但我也不想完全从理论角度出发，总想跟现实联系再紧密一些”，于是，她瞄准了药学专业。“人生在世，健康是第一前提，这样才能创造出更多美好的东西。而发展出祛除疾病的东西这件事本身也很美好。”对未来的畅想让孙磊无比认真地对待自己的课业。本科毕业时，她直接获得保研到中国科学院上海生命科学院的机会。而彼时，一个更加清晰的规划与一条更成熟的发展道路正在她脑海中酝酿。

“整个研究生时期，其实我所学都是更加基础的理论问题。因为我发现基础研究终究是地基、是源头，是生发出所有科技产品的土壤。再加上我的导师深研感染相关的固有免疫问题，所以我不知不觉就走到了免疫药理学研究这条道路上来。”孙磊说。

接下来的十数年里，探索炎症性疾病中巨噬细胞免疫调控机制及鉴定新型药物作用靶标，特别是蛋白质翻译后修饰对炎症相关信号通路分子的调控机制问题便一步步成了孙磊科研生活的主基调。先后在中国科学院上海生命科学院及葛兰素史克中国研发有限公司成长、供职的经历也让她同时获得了学术与实践的全面视角，而这些后来也都被她带入了上海交通大学（简称“上交大”）药学院。

“葛兰素史克中国研发有限公司是一家非常优秀的企业，平台很好。我之所以选择离开，其实是内观后的决定，我还是更钟爱学术与实践结合的前端研发工作，而上交大很好地承接了我的这个梦想。”孙磊剖析道。于是，目光向未来、心中有温情的她在投入工作之后，将自己的内在积淀全部外化成了科研动力与实绩，自2011年加入上交大以来，孙磊共以通讯作者或第一作者发表《科学引文索引》（SCI）论文50余篇，其中包括《自然·微生物》（Nature Microbiology）、《自然·通讯》（Nature Communications）、《实验医学杂志》（Journal of Experimental Medicine）、《药理学研究》（Pharmacological Research）、《细胞宿主和微生物》（Cell Host amp; Microbe）等高影响因子的专业期刊；并先后获得“第十二届全国抗炎免疫药理学学术交流会”青年论文奖三等奖、上海交通大学“晨星青年学者”奖励计划、上海交通大学李兰馨青年教师奖励基金及上海交通大学第五届青年教师教学奖三等奖等荣誉。

“但这些不是我所关注的重点。我更在意是否能够在寻找新的药物靶点，尤其是在呼吸系统疾病的药物发现上产生新的突破。”孙磊说。而随后由她在《自然·微生物》上发表的研究性论文，揭示了耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）胞内感染的受体及配体，也恰好为她佐证了这一点。研究不仅受到同期杂志高度评价——评述认为：“本项重要发现解开了MRSA胞内感染导致炎症的谜团，为类似胞内细菌感染性炎症提供了新的研究路线”；还被德国图宾根大学著名细菌学家佩舍尔（Peschel）教授赞赏道：“此项研究的重要意义是发现了金黄色葡萄球菌的细胞内受体，鉴定了新的病原相关分子模式”。

然而，疾病的发展是迅速的，困扰病患健康的现实也是残酷的。虽然，孙磊的研究让人们了解了MRSA感染性肺炎的机制原理，并为药物研发提供了新型药物作用靶标，但各类呼吸系统疾病仍在构成影响公共健康的重大问题，占据国民死亡因素的第四位。因此，深入研究呼吸系统炎症性疾病中蛋白质稳态调控机制，鉴定新的药物靶标，仍是当前呼吸系统疾病研究领域的重要科学前沿问题，也是孙磊科研的主旋律。基于此视角，孙磊其后进一步提出了“靶向蛋白质降解途径调控巨噬细胞炎症反应”这一创新理论。她还利用临床患者样本，利用单细胞测序分析、蛋白质组测序及CRISPR-Cas9的shRNA文库筛选系统鉴定及发现了多个E3泛素连接酶，如自分泌运动因子受体（AMFR）， LIM域特有蛋白7（LMO7），参与调控呼吸系统疾病，持续为大众健康事业保驾护航。

初心不朽

对孙磊而言，绘好蓝图，接下来在上交大宁心静气搞科研的5年是拔节成长的5年。未来虽远，但有团队上下一心，既有科学的指南针，心中也有前行的方向。所以当连续多项有关呼吸系统炎症性疾病药物靶标发现及鉴定的项目再次获批自然科学基金面上项目时，孙磊心中欣喜虽有，但使命感更甚。“普遍来讲，人们对肿瘤、心血管等疾病等十分重视，但对于呼吸系统慢性炎症的认知却存在一种误区，即‘这类疾病不致命，总有药可以缓解’。但事实上，被业内公认为‘不是癌症的癌症’的特发性肺纤维化，以及重症哮喘等常见的重大疾病在临床上尚且缺乏控制发展的有效手段，更遑论根治。近些年，新冠病毒的侵袭对呼吸系统慢性疾病的影响逐渐显现，死亡率甚嚣尘上。由此，我们必须在以往的道路上更加深研下去。”她坚定道。

于是，通过构建流感病毒联合屋尘螨诱导哮喘急性加重小鼠模型，孙磊带领团队对肺泡巨噬细胞展开了转录组学分析，后又通过构建单核-巨噬细胞特异性敲除Cullin5（CUL5）的小鼠（LysMCre.Cul5fl/fl）发现Cullin5累积是导致肺泡巨噬细胞IFN-β分泌不足造成病毒诱导哮喘加重的原因。基于此，他们给予哮喘加重的小鼠IFN-β进行试验性治疗，发现与地塞米松相比，IFN-β在维持小鼠生存状态、抑制病毒复制、缓解小鼠气道高反应性和肺组织炎症损伤等方面具有更好的效果。此研究成果发表在《自然·通讯》（Nature Communications）上，不仅阐明了病毒感染诱导的急性哮喘加重的作用机制，还为临床治疗提供了潜在的药物靶标。

而药物靶标的研究永远只是药物研发的第一步。不驰于空想，不骛于虚声，尽管发表论文的引用率已达数千次，孙磊深知靶标鉴定的工作最终要从书架上落到货架上、落到药物上才算得上实绩。所以她和她的团队也在不断地进行针对鉴定靶点的药物开发工作。从天然产物出发，他们筛选出靶向调控呼吸系统疾病的小分子化合物，并先后发现了大黄素、玫瑰树碱、水甘草碱、大蒜素等具有明显的缓解呼吸系统炎症性疾病的作用。为了进一步加快药物研发的步伐，孙磊和她的团队又从老药出发，发现戒酒硫（一种能够阻断酒精氧化代谢的药物）能够通过抑制TGF-β诱导的Smad2/3磷酸化，从而阻断下游纤维化相关基因（如COL1A1、α-SMA）的表达，减少了成纤维细胞的活化和肌成纤维细胞的分化，起到治疗特发性肺纤维化的作用。“药物科研的及格线必须是100分。”在研发过程中，孙磊从未放松过对自己的要求，只因深知自己手中连接的将是群众最关心的健康问题。

一副热心肠、一间实验室、三寸墨笔尖，一位科研者守护健康事业的“秘籍”，虽然听起来艰深而专业，却并不神秘。而这份在旁人看来甚至有些单调的工作，孙磊却始终乐在其中：“实验室中目之所见从来不是单调的白色，而是一个绘满希望、进步与科技诗篇的浓缩空间，它的五彩斑斓活跃在每个科研者心中，提醒我们初心不朽。”