250例可疑糖皮质激素过敏患者的临床特征回顾及典型案例分析

关键词糖皮质激素；过敏反应；支气管哮喘；地塞米松；临床特征

糖皮质激素具有抗炎、抗过敏、免疫抑制作用，在临床中广泛用于支气管哮喘、过敏性疾病、自身免疫性疾病、器官移植术后、结缔组织疾病的治疗，尤其在支气管哮喘急性期控制病情、稳定期预防发作方面发挥着重要作用[1―4]。然而，近年来国内外偶见关于糖皮质激素过敏的文献报道，笔者在临床中也收治过1例支气管哮喘合并慢性阻塞性肺疾病发生糖皮质激素过敏的患者，这似乎与其抗炎、抗过敏特性相矛盾。糖皮质激素过敏虽在一般人群中罕见，但在反复使用糖皮质激素的患者中并不少见，其可能表现为皮疹、瘙痒等症状，也可能表现为原有疾病治疗无效或加重[5―9]。糖皮质激素过敏主要分为给药后＜1h发生的即刻过敏反应和给药后≥1h发生的非即刻过敏反应，其中即刻过敏反应发生率为0.3%～0.5%[9]。鉴于糖皮质激素过敏可能造成支气管哮喘患者病情加重，给临床治疗带来潜在挑战，故有必要分析糖皮质激素过敏患者的临床特征，并为合并支气管哮喘的患者提供防治策略。本文收集了陆军军医大学第一附属医院（以下简称“我院”）过往20年可疑糖皮质激素过敏患者的临床数据，结合1例典型案例分析糖皮质激素过敏的临床特征，以期为支气管哮喘合并糖皮质激素过敏患者提供治疗及预防策略。

1 可疑糖皮质激素过敏病例的回顾性分析

1.1 资料与方法

1.1.1 研究对象

通过新一代大数据平台及集成医疗终端，回顾性收集2002年5月1日至2022年4月30日我院可疑糖皮质激素过敏住院患者的临床资料，以及其间住院患者总人数和支气管哮喘住院患者总人数。可疑糖皮质激素过敏患者纳入标准：病程记录描述了对糖皮质激素过敏。支气管哮喘患者纳入标准：符合相应版本（1997、2003、2008、2016、2020年版）支气管哮喘防治指南诊断标准[10―14]。本研究方案经我院伦理委员会审批通过，伦理批号为（B）KY2024269。

1.1.2 方法

统计可疑糖皮质激素过敏住院患者的基本信息[包括患者性别、年龄、入院科室、免疫球蛋白E（IgE）检测、嗜酸性粒细胞计数等]，糖皮质激素使用种类及途径，糖皮质激素过敏临床表现、诊断及治疗，以及可疑糖皮质激素过敏住院发生率（可疑糖皮质激素过敏患者数/住院患者总人数×100%）、可疑糖皮质激素过敏合并支气管哮喘发生率（可疑糖皮质激素过敏合并支气管哮喘患者数/支气管哮喘住院患者总人数×100%）。

1.1.3 统计学处理

采用SPSS26.0软件进行统计分析。计量资料满足正态分布时以x±s表示，计数资料以率或构成比（%）表示，进行描述性统计分析。

1.2 结果

1.2.1 可疑糖皮质激素过敏患者的基本信息

过去20年，我院共有250例可疑糖皮质激素过敏患者，患者平均年龄（50.34±14.95）岁。女性患者140例（56.00%），年龄12～79岁，平均（49.07±14.05）岁；男性患者110例（44.00%），年龄10～83岁，平均（51.95±15.94）岁。入院科室内科118例（47.20%）[心血管内科30例（12.00%），呼吸内科16例（6.40%），神经内科15例（6.00%），消化内科12例（4.80%），中医与风湿免疫科11例（4.40%），老年科9例（3.60%），肾内科8例（3.20%），内分泌科7例（2.80%），血液内科5例（2.00%），肿瘤科5例（2.00%）]，其他专科75例（30.00%），外科57例（22.80%）。患者住院首次血常规嗜酸性粒细胞计数正常197例（78.80%），降低36例（14.40%），升高17例（6.80%）。患者该次住院仅6例检查了IgE，其中IgE水平正常4例，升高2例。

1.2.2 糖皮质激素使用种类及途径

250例可疑糖皮质激素过敏患者中，170例患者（68.00%）对地塞米松过敏，37例（14.80%）对泼尼松过敏，31例（12.40%）对其他激素（包括不能明确类型的激素，如甲泼尼龙、布地奈德、曲安奈德、糠酸莫米松、倍他米松、可的松、卤米松等）过敏（表1）。238例患者（95.20%）对1种糖皮质激素过敏，12例（4.80%）对2种糖皮质激素过敏。明确记录糖皮质激素使用途径者10例，其中静脉使用6例，口服4例。其中有1例患者静脉推注地塞米松过敏，口服地塞米松不过敏；还有1例患者口服甲泼尼龙、地塞米松过敏，而甲泼尼龙、地塞米松斑贴试验阴性。

1.2.3 部分可疑糖皮质激素过敏患者的临床表现

250例患者中，仅有32例明确记录了糖皮质激素过敏的临床表现，其余临床表现记录不详。32例患者中，临床表现为皮疹12例，皮肤瘙痒8例，面部浮肿5例，全身浮肿4例，呼吸困难2例，面部发红2例，全身出汗2例，休克1例，面部发热1例，脓疱1例，全身乏力1例，四肢冰凉1例，黑朦晕厥1例，耳鸣1例，心悸1例，胸闷1例，氧饱和度下降1例，恶心呕吐1例，胃部不适1例，吞咽梗阻1例（部分患者有多种临床表现）。有6例患者同时伴有皮疹及皮肤瘙痒。

1.2.4 可疑糖皮质激素过敏患者的诊断及治疗

笔者判定“可疑糖皮质激素过敏”主要基于患者病程记录中描述“对糖皮质激素过敏”。针对糖皮质激素过敏的治疗，在32例记录了糖皮质激素过敏临床表现的患者中，停用糖皮质激素后缓解8例，其余为对症治疗，包括使用异丙嗪后缓解3例，使用氯雷他定后缓解1例，使用葡萄糖酸钙后缓解1例，上述病例均未立即使用其他糖皮质激素抗过敏治疗。对于可疑糖皮质激素过敏合并支气管哮喘的患者，在支气管哮喘的后续治疗中，基本仍需更换其他类型的糖皮质激素来控制病情。

1.2.5 可疑糖皮质激素过敏患者住院发生率及合并支气管哮喘发生率

2002年5月1日至2022年4月30日，我院住院患者总人数为1332547例，患者可疑糖皮质激素过敏住院发生率为0.019%。250例可疑糖皮质激素过敏患者中，10例（4.00%）合并支气管哮喘，其中女性9例，男性1例。同期，支气管哮喘住院患者总人数为4984例，其中可疑糖皮质激素过敏合并支气管哮喘发生率为0.201%。

2 典型案例分析

2.1 患者病史

现分享笔者收治的1例支气管哮喘合并慢性阻塞性肺疾病患者发生糖皮质激素过敏案例，以加深对这类患者药物治疗的认识。患者，女，73岁，以“反复咳嗽、喘息”为主要临床表现，平素使用“布地奈德福莫特罗粉吸入剂、噻托溴铵吸入粉雾剂、孟鲁司特钠片”控制病情。近1年因咳嗽、喘息反复加重，多次使用“注射用甲泼尼龙琥珀酸钠”后出现皮疹或伴瘙痒，经抗过敏治疗后皮疹好转。现因咳嗽、喘息加重十余天于2021年11月8日收入我院呼吸与危重症医学科住院。患者既往有“高血压、脑出血、左侧肢体偏瘫、左侧股骨颈骨折、外周动脉粥样硬化”病史，有“左氧氟沙星、头孢类药物”过敏史，无吸烟、饮酒史，家族史无特殊。入院查体：体温36.2℃，脉搏79次/min，呼吸19次/min，血压117/64mmHg（1mmHg＝133.322Pa）；骶尾部见面积10cm×10cm的Ⅰ期压疮；双肺呼吸音减弱，未闻及明显干湿啰音；左侧肢体肌力0级。入院查血常规示嗜酸性粒细胞计数0.71×109L－1，吸入物和食入物变应原均阴性，抗核抗体检查、自身抗体谱检查均阴性，胸部CT示双肺慢性支气管炎表现。初步诊断：（1）支气管哮喘（急性发作期）；（2）慢性阻塞性肺疾病急性加重期。

2.2 治疗经过

患者入院后行口服甲泼尼龙片激发试验，呈阳性（图1），表现为四肢及臀部皮疹，经口服盐酸左西替利嗪片后皮疹消退；行口服醋酸地塞米松片激发试验，呈阳性（图1），表现为双上肢皮疹；行口服醋酸泼尼松片、硫酸沙丁胺醇片、氨茶碱片激发试验，均呈阴性；行甲泼尼龙片、醋酸地塞米松片、醋酸泼尼松片、硫酸沙丁胺醇片、氨茶碱片斑贴试验，均呈阴性。患者经吸氧，吸入用布地奈德混悬液及吸入用异丙托溴铵溶液雾化，二羟丙茶碱注射液解痉平喘等治疗，咳嗽、喘息好转出院。1个月后电话随访，患者诉使用布地奈德福莫特罗粉吸入剂及孟鲁司特钠片控制病情，无咳嗽、喘息、皮疹、瘙痒等表现。

2.3 案例小结

根据该患者既往病史以及药物激发试验结果等，综合考虑存在糖皮质激素（甲泼尼龙片、醋酸地塞米松片）过敏，且抗组胺治疗有效。糖皮质激素是治疗支气管哮喘及慢性阻塞性肺疾病的常用药物，其主要用作抗炎和抗过敏。然而，部分患者在使用糖皮质激素后可能出现过敏反应，甚至延误病情。对此类情况，应及时停用可疑致敏药物，予以对症处理，并酌情完善皮肤试验和（或）药物激发试验，以明确致敏糖皮质激素，并筛选安全的替代药物。

3 讨论

3.1 糖皮质激素过敏发生机制及发生率分析

由于糖皮质激素的抗炎、抗过敏及免疫抑制作用，其广泛用于过敏性疾病、支气管哮喘的治疗。但与其药理机制矛盾的是，糖皮质激素本身也可能造成过敏。糖皮质激素过敏在一般人群中发生率极低，属于罕见病，过敏机制不明。其可能机制包括：（1）糖皮质激素在体内可能与循环血清蛋白稳定结合，成为稳定的过敏原[15]；（2）糖皮质激素过敏反应可能是由IgE介导的，糖皮质激素中的赋形剂也可能具有免疫原性[16]；（3）尽管糖皮质激素分子本身不会致敏，但其降解产物可能会导致过敏反应[17]。我院过去20年糖皮质激素过敏住院发生率为0.019%，其中女性多于男性，平均年龄（50.34±14.95）岁，与Baeck等[18]的报道基本一致。国外多项研究表明，全身性使用糖皮质激素过敏的发生率约为0.3%[5]，局部使用糖皮质激素引起过敏性接触性皮炎的发生率为0.20%～5.98%[19―20]，糖皮质激素斑贴试验阳性率为0.52%[20]。

3.2 糖皮质激素过敏种类及使用途径分析

本研究表明，糖皮质激素类药物过敏中，地塞米松过敏占比最高，其次为泼尼松，而Sheth等[5]的研究指出，氢化可的松、泼尼松和甲泼尼龙是最常见的引起过敏反应的皮质类固醇。究其原因，可能与不同国家的医疗政策和法规、医疗资源的可获得性、临床应用指导原则、临床需求和治疗指南、科研进展和新剂型开发、患者教育和依从性、文化差异和认知、经济因素不同有关。本研究还发现，绝大多数患者仅对1种糖皮质激素过敏。在用药途径上，有患者静脉使用糖皮质激素过敏、口服不过敏，有患者口服糖皮质激素过敏、斑贴试验阴性，这与王桂菊[6]、Borja等[21]的个案报道相符。以上提示，在临床工作中使用地塞米松及泼尼松时应警惕过敏反应。其次，若患者对糖皮质激素的某种使用途径过敏，可考虑更换其他使用途径。

3.3 糖皮质激素过敏临床表现分析

本研究中，仅32例患者病历记录了糖皮质激素过敏的临床表现，数据缺失较多。分析原因，考虑与医疗工作者对糖皮质激素过敏认识不足、不够重视有关，但根据有限的数据进行分析仍有一定的参考价值。我院数据显示，糖皮质激素过敏临床表现多样，患者主要表现为皮疹、皮肤瘙痒，少部分患者还可出现呼吸困难、黑朦晕厥甚至休克等较为严重的过敏反应，这与Sheth等[5]、Laberge等[19]的报道基本一致。在个案报道中，还有部分患者表现为原有疾病治疗无效或加重[5，7―8]。因此，在使用糖皮质激素时应注意观察患者有无皮疹、瘙痒、呼吸困难等表现，若患者在使用糖皮质激素后原有疾病无缓解，甚至加重，应考虑存在糖皮质激素过敏的可能。

3.4 糖皮质激素过敏的诊断及检测标准

目前，国内外尚无国际公认的糖皮质激素过敏诊断标准，故以“中国药品不良反应判断标准”、Naranjo分类及临床诊断为主。且目前国内外尚无比较权威的糖皮质激素过敏检测“金标准”，药物激发试验、斑贴试验、嗜酸性粒细胞计数检测、IgE检测可考虑作为参考方法[5]，但上述检测手段在临床工作中容易被忽略。

3.5 糖皮质激素过敏合并支气管哮喘的治疗及预防

我院可疑糖皮质激素过敏合并支气管哮喘发生率较低，为0.201%，但糖皮质激素作为治疗支气管哮喘的常用药物，一旦引起过敏反应，就有可能导致患者病情加重，甚至发生死亡的风险。对于这种情况的治疗与预防，根据国内外相关文献报道，笔者总结了以下几点：（1）用药前详细询问患者病史，了解既往有无过敏史及糖皮质激素过敏史。（2）用药后密切观察患者有无过敏表现，详细观察、判断可疑药物。（3）出现过敏表现后及时停用可疑药物。（4）抗过敏治疗选择抗组胺药物，如西替利嗪、氯雷他定等，以缓解过敏症状；对于严重过敏反应，如过敏性休克，应立即给予肾上腺素皮下或肌内注射，并采取其他必要的急救措施；待过敏症状缓解后，可考虑使用其他种类或剂型的糖皮质激素。（5）对于哮喘的治疗，待过敏症状缓解，征得患者同意后，可进行皮肤试验、IgE检测或药物激发试验筛选安全的糖皮质激素[5]；或者尝试改变糖皮质激素使用途径，如对静脉用糖皮质激素过敏而对吸入用糖皮质激素不过敏的患者，可以增加吸入用糖皮质激素的剂量或频率[8]；也可使用其他解痉平喘药物，如β受体激动剂、茶碱类药物、抗胆碱能药物[7―8]；还可应用免疫抑制剂（如甲氨蝶呤、环磷酰胺等）辅助或替代治疗[6，22―23]。

4 结语

糖皮质激素过敏临床罕见，其机制并不完全清楚。虽然过敏反应的临床表现多以皮疹、皮肤瘙痒等轻度反应为主，但由于使用糖皮质激素的患者基数庞大，不能忽视个别患者可能出现严重的，甚至危及生命的过敏反应。支气管哮喘患者如发生糖皮质激素过敏，可考虑更换其他糖皮质激素、改变糖皮质激素使用途径、对症治疗、应用免疫抑制剂辅助或替代治疗等。