Tp63基因变异导致的综合征产前超声表现1例

［中图法分类号］R445.1；R714.5" " " ［文献标识码］B

孕妇，24岁，自述夫妻双方身体健康，无裂手裂足等畸形及家族史；孕期无致畸药物服用史、放射接触史和病毒感染史；无吸烟、饮酒等不良嗜好。2年前第1次妊娠，孕21周于我院行胎儿系统超声检查：胎儿双顶径5.4 cm，头围18.9 cm，腹围15.1 cm，股骨长3.4 cm，胎盘附着于子宫后壁，羊水最大深度5.2 cm，胎心率146次/min。依次检查胎儿头颅、脊柱、双侧上肢、下肢、颜面部、胸腔、腹腔均未见异常。反复扫查胎儿双手双足发现结构异常，双手掌冠状切面示手呈“V”形，从手掌部中央裂开，将手掌分成两部分，桡侧与尺侧各有一部分手掌；足底平面示双足呈“V”形向足心裂开，足趾数量减少，呈钳样改变（图1A、B）。超声提示：①单胎妊娠；②胎儿手足发育异常（裂手裂足畸形）。孕妇及其家属要求终止妊娠，引产一男死婴，大体肉眼观与产前超声所见一致（图1C、D）。未行基因检测。

1年前该孕妇再次妊娠，孕21+4周胎儿系统超声检查：胎儿双顶径5.3 cm，头围19.4 cm，腹围17.1 cm，股骨长3.4 cm，胎盘附着于子宫后壁，羊水最大深度5.4 cm，胎心率136次/min。依次检查胎儿头颅、脊柱、双侧上肢、下肢、胸腔、腹腔均未见异常。反复扫查胎儿颜面部、双手双足发现结构异常：①正中唇部连续性中断，上牙槽突连续性中断，后方软硬腭及颚骨水平板均见连续性中断，后方犁骨可见；②双手指数量减少，掌骨显示欠清晰，手掌呈“V”形向掌心裂开，手指向手心处弯曲，形态不自然，似中央手指缺如，远端部分指骨相互贴近，结构紊乱；③双足趾数量减少，呈“V”形向足心裂开，两侧足趾向内侧屈曲（图2A～C）。超声提示：①单胎妊娠；②胎儿唇腭裂；③胎儿手足发育异常（裂手裂足畸形）。孕妇及其家属要求终止妊娠，引产一男死婴，大体肉眼观见裂手裂足，拇指（趾）并指，唇腭裂，皮肤干裂（图2D～G）。因孕周限制无法观察牙齿、汗腺、乳腺和泪管发育情况。全外显子测序检测示引产胎儿在Tp63基因c.637Cgt;T（p.R225C）存在变异；应用Sanger测序对其父母进行检测，母亲是杂合体，父亲未携带该变异基因（图3）。

讨论：Tp63基因编码的p63蛋白是p53家族的成员，为特异性转录因子，通过调控靶基因参与不同细胞通路的调节，目前已检测到40多种变异，较常见的是错义变异 ［1］。人类Tp63基因破坏可导致多种重叠疾病，如睑缘粘连-外胚层缺陷-唇腭裂综合征、肢端-真皮-掌端-眶-齿综合征、先天性缺指-外胚层发育不良-唇腭裂综合征（EEC）3型、肢体-乳腺综合征、裂足畸形4型、孤立性唇腭裂（口面裂8型）和拉普-霍奇金综合征［2］。研究［3］表明p63蛋白在调节顶端外胚层嵴的形成和分化中至关重要，在肢体、上皮及颅面发育中发挥了重要作用。裂手裂足畸形是一种罕见的先天性畸形，其解剖表现和临床表现均有较大的可变性，从中央缺指到手足裂，其余手指可单指或并指，其可能是孤立异常，也可能是综合征的一部分。本例孕妇第1次妊娠时胎儿仅表现为裂手裂足，无面部、上颚、皮肤、牙齿、头发或指甲发育异常，符合裂手裂足畸形的临床诊断；第2次妊娠时胎儿有缺指（趾）、外胚层发育不良和唇腭裂等表现，Tp63基因c.637Cgt;T变异，符合EEC的临床诊断。尽管该孕妇第1次引产后未行基因检测，但推测两次妊娠有相同的变异位点而临床表现有明显的差异。虽然p63的靶基因已经确定，但目前对p63转录后修饰了解甚少。研究［4］表明肾脏发育不良与EEC的关系尚未清楚，其分子机制可能涉及PAX2突变或与p53通路的串扰，如Tp63基因。

孕18～24周时胎儿大小及羊水量均适中，胎儿活动度较大，为检查胎儿手足畸形的最佳时机。产前超声筛查胎儿肢体采用连续顺序追踪法，将胎儿每一肢体分为3个节段，每个节段均从近段至远段按顺序逐一连续追踪扫查，并对手足进行重点多切面反复扫查。超声有时无法测及外胚层发育不良的征象（如皮肤异常），但当超声提示胎儿肢体畸形如指外畸形（如“龙虾爪”样）与唇裂和/或腭裂关联或怀疑上颌发育不全时，虽不能直接诊断为EEC，但应考虑Tp63家族综合征的可能。目前Tp63家族综合征间的鉴别诊断对超声医师而言极具挑战性。如前所述，产前超声检查时若发现胎儿肢体畸形，则可以排除睑缘粘连-外胚层缺陷-唇腭裂综合征。在非综合征性手足畸形中，肢体异常是孤立的；相反，成人肢端-真皮-掌端-眶-齿综合征并不显示唇腭裂。此外，由于EEC是常染色体显性遗传疾病，因此有必要查看家族史，本例胎儿母亲是杂合体，由于EEC具有不完全外显率（93%～98%）和可变表达，临床变异性极大，并非所有携带突变的人均表现出异常表型。

对于此类病例，产前超声检查的目的为减少假阴性病例，因此在扫查完胎儿四肢后应观察是否存在唇腭裂，同时注意观察肾脏发育情况等，当测及至少2种异常出现时，应进行侵入性产前诊断［5］。总之，应用超声准确评估胎儿解剖结构在指导遗传诊断和妊娠管理中的作用十分重要，尤其在罕见和综合征病例诊断中。

参考文献

［1］ Fusco C，Nittis P，Alfaiz AA，et al.A new split hand/foot malformation with long bone deficiency familial case［J］.Pediatr Genet，2017，6（2）：98-102.

［2］ Friedmann I，Campagnolo C，Chan N，et al.TP63-mutation as a cause of prenatal lethal multicystic dysplastic kidneys［J］.Mol Genet Genomic Med，2020，8（11）：e1486.

［3］ Kumar SKU，Baalan KP.Ectrodactyly-lobster claw deformity［J］.Pan Afr Med J，2021，6（40）：80.

［4］ Serra G，Antona V，Giuffré M，et al.Novel missense mutation of the TP63 gene in a newborn with Hay-Wells/Ankyloblepharonectodermal defects-cleft lip/palate（AEC） syndrome：clinical report and follow-up［J］.Ital J Pediatr，2021，47（1）：196.

［5］ Umair M.Rare genetic disorders：beyond wholeexome sequencing［J］.J Gene Med，2023，28（10）：e3503.

（收稿日期：2024-06-25）

作者单位：山东省立第三医院超声医学科，山东 济南 250031

通讯作者：初晓凌，Email：wzzwlp1705@163.com