肠道微生物群与消化道肿瘤关系的研究进展

【摘要】 肠道微生物群由多种微生物组成，包括双歧杆菌（Bifidobacteriales）、乳杆菌（Lactobacillus）等益生菌，参与维持肠道微环境的动态平衡、正常肠道功能及免疫炎症反应等过程。但在病理状态下，肠道微生物群的组成或丰度会发生变化，从而导致肠道功能的紊乱、各种疾病的发生等。肠道微生物群可通过介导机体炎症反应、免疫反应、特异性蛋白活化、产生某些致癌化合物等途径参与肿瘤的发生。胃肠道肿瘤是目前癌症死亡的主要原因之一，病例数量众多，病变部位广泛，现研究发现肠道微生物群紊乱与消化道肿瘤相关，故本文对近年来肠道微生物群与消化道肿瘤的相关研究做一综述。

【关键词】 肠道微生物群 消化道肿瘤 食管癌 胃癌 胰腺癌

Research Progress on the Relationship between Gut Microbiota and Gastrointestinal Tumors/WAN Lu， TONG Qiang， LIU Xiaobo. //Medical Innovation of China， 2025， 22（01）： -183

[Abstract] The gut microbiota is composed of a variety of various microorganisms， including probiotics such as Bifidobacteriales and Lactobacillus， which participate in the process of maintaining the dynamic balance of the gut microenvironment， normal intestinal function， and immune inflammatory response. However， in the pathological state， the composition or abundance of gut microbiota will change， leading to intestinal dysfunction and the occurrence of various diseases. The gut microbiota can participate in the occurrence of tumors by mediating inflammation， immune response， specific protein activation and the production of some carcinogenic compounds. Gastrointestinal tumors is one of the main causes of cancer death at present， with a large number of cases and a wide range of lesions. It is found that the disorder of gut microbiota is related to gastrointestinal tumors， so this paper reviews the related research on gut microbiota and gastrointestinal tumors in recent years.

[Key words] Gut microbiota Gastrointestinal tumors Esophageal cancer Gastric cancer Pancreatic cancer

First-author's address： Hubei University of Medicine， Shiyan 442000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2025.01.040

人类肠道菌群被称为人类的“第二基因组”，在肠道内庞大的微生物群中，细菌占比超过99%，这些细菌大致可分为有益菌、有害菌和中性菌三大类，以多种方式与宿主细胞相互作用[1]。人体肠道微生物群是一个极其复杂的生态系统，和肿瘤发生发展的关系密切。早在20世纪末人们即已认识到幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，Hp）与胃癌（gastric cancer，GC）的内在联系，还发现某些类型细菌会直接诱发肠癌。除此之外，肠道细菌还能够经胰腺导管进入胰腺，而胰腺癌（pancreatic cancer，PC）患者体内致病细菌数量是非PC人群的1 000倍，且存在的大量细菌会削弱胰腺癌化疗药物的效果[2]。下面，笔者就近年来肠道微生物群与消化道肿瘤相关研究进行盘点综述。

1 微生物群与食管癌（esophagus carcinoma，EC）

EC是全球排名前十的恶性肿瘤之一，也是消化道常见的恶性肿瘤之一。据国际癌症研究中心（international agency for research on cancer，IARC）全球统计的数据显示，2020年全球EC新发病例60.4万例，死亡病例54.4万例[3]，超过50%的病例都在中国[4]。EC的早期症状不明显，多数确诊时即为中晚期，一般预后较差。不同组织学分型EC的危险因素不同，食管鳞状细胞癌的主要危险因素有吸烟、饮酒、食用腌制食品、过烫饮食等，食管腺癌的主要危险因素有胃食管反流、Barrett食管、超重等[3]。近年来，有研究表明，食管菌群在EC的发生发展中起着重要作用。Hu等[5]的研究发现，食管鳞状细胞癌组织和正常组织在门和属水平的优势菌群组成不同，且在不同病理类型和有无淋巴结转移的EC组织中菌群丰度有明显差异。还有研究也发现，EC术后复发组和未复发组患者的肠道菌群组成和丰度有显著差异，双歧杆菌（Bifidobacteriales）和乳杆菌（Lactobacillus）丰度增加可能会降低EC根治术后复发的风险[1]。文献[6]中发现，在属水平上有6种微生物群在癌组织中的相对比例高于癌旁组织，癌旁组织的微生物相互作用主要涉及厚壁菌门（Firmicutes）、变形菌门（Proteobacteria）和拟杆菌门（Bacteroidetes），而肿瘤组织则为厚壁菌门和变形菌门，这种癌组织中菌群相互作用的减弱与Lin等[7]的研究一致。一项研究发现，核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）在癌组织中的含量高于癌旁正常组织，且丰富与肿瘤浸润深度、淋巴结转移、肿瘤分期呈正相关，并证实核梭杆菌通过激活DNA损伤反应途径增强化疗诱导的衰老相关分泌表型的分泌，从而促进食管鳞癌的化疗耐药[8]。以上研究表明肠道微生物群的紊乱可能导致肿瘤的发生、进展，且与不良预后及治疗相关。

2 微生物群与GC

GC是一种具有高度侵袭性和异质性的恶性肿瘤，涉及多因素、多过程。据统计，2020年全球GC超100万新发病例，全球发病率排名第五，死亡率排名第四[3]。GC与家族史、饮食、吸烟、饮酒、Hp和EB病毒感染有关[9]。慢性Hp感染导致慢性萎缩性胃炎，进而可能发展为GC[3]。Hp产生的外膜蛋白、空泡细胞毒素A及细胞毒素相关基因A可激活细胞信号通路，如JAK/STAT、PI3/Akt等，可调控肿瘤发生[10]。一项随机对照前瞻性研究发现，在长期随访时间中，三联抗Hp治疗的人群GC发生率较安慰剂治疗组低，但根除Hp并不能完全预防GC的发生，仅在无癌前病变和无消化不良症状的人群更为明显[11]。一项前瞻性研究发现，根除Hp治疗可逆转胃内微生物群改变，且Hp与梭杆菌属、奈瑟菌属、普雷沃菌属等9种菌群之间的相互排斥可能与慢性萎缩性胃炎、肠上皮化生、异型增生等进展性胃黏膜病变相关[12]。现有研究表明，非Hp胃微生物群也参与EC的发生。研究发现，GC患者的组织中海洋杆菌、甲基杆菌、合养单胞菌相对丰度高于慢性胃炎患者；而在粪便样本中，与慢性胃炎患者相比，GC患者乳酸菌、链球菌和一种未分类的肠杆菌科细菌的相对丰度高，表明菌群组成的差异可作为鉴别二者的依据[13]。他们的研究还发现，高甲基杆菌GC患者的生存期明显低于低甲基杆菌组，且甲基杆菌与CD8+ 肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocyte，TIL）呈负相关，表明高甲基杆菌可能降低肿瘤微环境中CD8+ TIL细胞的密度，从而影响患者的预后。以上研究表明，细菌菌群的失衡参与GC的发生发展，且与预后相关。现有研究表明，体内的非细菌成分也参与GC的发生。研究发现，与癌旁组织相比，白色念珠菌在GC组织中的物种丰度占22%，可作为区分GC的真菌生物学标志物和治疗靶点[14]。有学者发现，GC患者的癌和癌旁组织真菌菌群的丰度不同，还发现Ⅰ期和无神经侵犯的GC患者体内的Solicoccozyma丰度明显高于Ⅱ～Ⅳ期及有神经侵犯的患者[15]，提示Solicoccozyma可能为GC发展中的保护因素。

3 微生物群与PC

PC是一种早期发现困难、预后差的高致死率胃肠道肿瘤，被称为“癌中之王”。在全球范围内，PC在癌症死亡原因中排名第七[3]，吸烟、饮酒、肥胖、糖尿病、遗传易感性、PC家族史等是PC的高危因素，其5年生存率为5%～9%[16-17]。最常见的PC是胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC），占90%[17]。现有的研究显示，Hp感染与PC存在着互相矛盾的关系。Hp血清阳性与PC的发展有明显的相关性[AOR 1.38， 95%CI（1.08，1.75），P=0.009][18]；一病例对照研究发现，Hp抗体阳性的PC患者的CagA-Hp阳性率（38.88%）明显高于健康对照组（21.53%）[19]。而另一项研究则表明，Hp感染和CagA阳性与PC和壶腹周围癌无明显关系[20]。一项病例对照研究使用基于16s RNA基因测序的方法来比较PDAC患者与健康人群的唾液微生物，结果显示两组之间的菌群丰度存在显著差异。他们还发现不同症状的PDAC患者的口腔菌群不同，例如无黄疸的患者普雷沃菌属（Prevotella）含量增加，而腹胀患者的卟啉单胞菌（Porphyromnas）丰度更高[21]。牙龈卟啉单胞菌感染会导致牙周炎[22]，而牙周炎患者的PC患病率和死亡率增加[22-24]，牙龈卟啉单胞菌可能通过诱导中性粒细胞的聚集和去甲肾上腺素（norepinephrine）的分泌来促进PC的发生发展[22]。2019年发表在Nature上的一项研究表明，马色拉菌（Malassezia spp）参与PC的进展，可能通过激活甘露糖结合凝集素（mannose binding lectin，MBL）介导的补体级联反应来调控肿瘤的进展[25]。以上研究表明，体内菌群失调，无论是真菌还是细菌，均可导致PC的发生发展，综合不同的症状和微生物群的差异可能有助于早期PC的发现，为PC的治疗提供新的靶点。

4 微生物群与肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）

原发性肝癌死亡率高，生存期短[3]，HCC是其最常见类型，约占全部病例的90%[26]。慢性丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）和乙型肝炎病毒（hepatitis B virus ，HBV）感染是HCC的主要危险因素，此外还包括长期大量饮酒、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、糖尿病、肥胖等其他因素[26-27]，大多数肝癌患者有肝硬化病史[28]。现有越来越多的证据表明体内菌群紊乱会参与HCC的发生和进展。研究发现，HCC患者粪便中的厚壁菌门明显低于健康对照组，并且厚壁菌门与拟杆菌门的比值明显降低[29]。有证据表明，HCC患者的唾液中蓝藻菌（Cyanobacteria）的检出率高于健康对照人群[30]。此外，研究发现，HCC患者组织中的厚壁菌门、乳酸杆菌明显高于癌旁组织[31]。以上研究表明，体内微生物群的紊乱参与HCC的发生。虽然肝脏与肠道菌群无直接联系，但可通过“肠-肝轴”与肝脏相互作用，菌群可能通过微生物相关分子模式（microbe-associated molecular pattern，MAMP）、Toll样受体（toll-like receptor， TLR）及菌群的代谢物来参与肝脏炎症、纤维化和再生，促进肝癌的发生[28]。有学者发现，在粪便富集的瘤胃球菌科（Ruminococcaceae）、拟杆菌科（Bacteroidaceae）在HCC和肝硬化患者的血液和肝脏组织中明显高于非肝硬化性非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者[32]，表明肠道屏障的破坏可能会导致粪便菌群易位到血液和组织中，参与肝脏疾病的进展。肿瘤组织中含有较为丰富的嗜麦芽窄食单胞菌（S.maltophiia），S.maltophiia与Phyllobacterium和Romboutsia联合检测HCC的ROC曲线下面积为0.8，表明菌群可作为检测肝癌的有效生物学标志物[31]。现有证据表明，肠道微生物群可通过影响体内代谢物质从而参与肝癌的发生发展。研究发现，肠道微生物群紊乱可导致血清牛磺胆酸增加和3-吲哚丙酸降低，从而促进细胞的增殖和脂质物质的增加，导致NAFLD相关HCC[33]。革兰阳性菌细胞壁的脂联素与脱氧胆酸结合，通过肠-肝轴中细菌驱动COX-2通路，促进NASH相关的HCC发展[34]。益生菌可通过激活细胞凋亡通路、增强免疫反应、调节各种细胞成分和分子、调节肠道菌群的组成，从而发挥预防肿瘤和抗肿瘤的作用[35]。有学者对二乙基亚硝胺诱导的NAFLD-HCC小鼠模型进行研究，发现假双歧杆菌不仅可以通过调节肠道微生物组成改善肠道屏障功能，其关键代谢产物乙酸可通过肠肝循环进入肝脏，并与肝细胞上的G蛋白偶联受体43（GPR43）结合，抑制IL-6/JAK1/STAT3信号通路，从而预防NAFLD相关HCC的进展[36]。

5 微生物群与结直肠癌（colorectal cancer，CRC）

CRC是全球第三大常见恶性肿瘤，死亡率排名第二[3]。CRC的发生是多因素参与的结果，肥胖是CRC的危险因素，根据IARC的数据，体重指数为≥30 kg/m2的人群患CRC的风险增加1.3倍。其他危险因素还包括吸烟、饮酒、食用红肉或加工肉、基因突变、炎症性肠病等，而补钙、增加膳食纤维和乳制品的摄入可降低患CRC的风险[3，37]。

CRC患者的预后较差，远处转移后5年生存率低于10%[38]。现已证实CRC与肠道菌群密切相关，其直接或代谢物质间接作用促进CRC的发生发展[35]。Hp感染是GC的主要危险因素，体外动物实验表明Hp感染诱导了相关的特异性的促炎反应，可将Treg细胞（调节性T细胞）重新编程为潜在的致病性Foxp3+ IL-17A+ T细胞，诱导激活STAT和NF-κB信号通路，参与CRC的起始、发生、发展[39]。既往研究表明，核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum，Fn）在CRC癌组织中的丰度明显高于正常癌旁组织，并参与CRC的转移[40]。一项队列研究有同样的发现，CRC患者Fn数量增加，研究还表明CRC患者的某些真菌如念珠菌、古菌和病毒与对照组之间有明显差异[41]。Fn可通过不同的机制参与CRC的发生及转移[40，42]，表明对Fn诱导的CRC通路的深入研究和干预可能为CRC的靶向治疗和预防提供新的方向。阑尾通过共生细菌和IgA提供理想的生态环境，从而维持肠道微生物的稳态及生物多样性。有学者发现，阑尾切除术后患CRC的风险较未切除阑尾患者高，且阑尾切除组患者粪便中Fn数量明显较未切除组增加[43]，表明阑尾的缺失可能会导致体内菌群紊乱，从而导致CRC的发生。

6 总结与展望

随着现代测序技术（16 s RNA、18 s RNA、ITS）的发展，微生态与肿瘤的关系研究是当前肿瘤学研究热点。肠道微生物的紊乱参与常见消化道恶性肿瘤的发生发展，许多肿瘤的发病机制尚不清楚，需通过有创检查明确诊断，且存在发现即为晚期而丧失治疗的风险。本文以肠道微生物群与EC、GC、PC、HCC及CRC的关系做一综述，了解肠道微生物群的具体作用，为恶性肿瘤提供新的诊断方法、新的治疗靶点。

参考文献

[1] LV J，GUO L，LIU J J，et al.Alteration of the esophageal microbiota in Barrett's esophagus and esophageal adenocarcinoma[J].World Journal of Gastroenterology，2019，25（18）：2149-2161.

[2] CHEN C，CHEN L，LIN L，et al.Research progress on gut microbiota in patients with gastric cancer， esophageal cancer， and small intestine cancer[J].Applied Microbiology and Biotechnology，2021，105（11）：4415-4425.

[3] SUNG H，FERLAY J，SIEGEL R L，et al.Global cancer statistics 2020：GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J].CA Cancer J Clin，2021，71（3）：209-249.

[4] ZHU H C，MA X，YE T，et al.Esophageal cancer in China： practice and research in the new era[J].International Journal of Cancer，2023，152（9）：1741-1751.

[5] HU M C，BAI W，ZHAO C，et al.Distribution of esophagus flora in esophageal squamous cell carcinoma and its correlation with clinicopathological characteristics[J].Translational Cancer Research，2020，9（6）：3973-3985.

[6] SHEN W T，TANG D R，WAN P，et al.Identification of tissue-specific microbial profile of esophageal squamous cell carcinoma by full-length 16S rDNA sequencing[J].Applied Microbiology and Biotechnology，2022，106（8）：3215-3229.

[7] LIN Z L，RAO W Q，XIANG Z S，et al.Characteristics and interplay of esophageal microbiota in esophageal squamous cell carcinoma[J].BMC Cancer，2022，22（1）：696.

[8] ZHANG J W，ZHANG D，YIN H S，et al.Fusobacterium nucleatum promotes esophageal squamous cell carcinoma progression and chemoresistance by enhancing the secretion of chemotherapy-induced senescence-associated secretory phenotype via activation of DNA damage response pathway[J].Gut Microbes，2023，15（1）：2197836.

[9] MACHLOWSKA J，BAJ J，SITARZ M，et al.Gastric cancer： epidemiology， risk factors， classification， genomic characteristics and treatment strategies[J].International Journal of Molecular Sciences，2020，21（11）：4012.

[10] ALIPOUR M.Molecular mechanism of Helicobacter pylori-induced gastric cancer[J].Journal of Gastrointestinal Cancer，2021，52（1）：23-30.

[11] YAN L J，CHEN Y，CHEN F，et al.Effect of Helicobacter pylori eradication on gastric cancer prevention： updated report from a randomized controlled trial with 26.5 years of follow-up[J/OL]. Gastroenterology，2022，163（1）：154-162，e3（2022-03-29）[2024-04-19].https：//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35364066/.DOI：10.1053/j.gastro.2022.03.039.

[12] GUO Y，ZHANG Y，GERHARD M，et al.Effect of Helicobacter pylori on gastrointestinal microbiota： a population-based study in Linqu， a high-risk area of gastric cancer[J].Gut，2020，69（9）：1598-1607.

[13] PENG R，LIU S，YOU W H，et al.Gastric microbiome alterations are associated with decreased CD8+ tissue-resident memory T cells in the tumor microenvironment of gastric cancer[J].Cancer Immunology Research，2022，10（10）：1224-1240.

[14] ZHONG M Y，XIONG Y B，ZHAO J B，et al.Candida albicans disorder is associated with gastric carcinogenesis[J].Theranostics，2021，11（10）：4945-4956.

[15] ZHANG Z Z，FENG H，QIU Y P，et al.Dysbiosis of gastric mucosal fungal microbiota in the gastric cancer microenvironment[J].Journal of Immunology Research，2022，2022：6011632.

[16] KLEIN A P.Pancreatic cancer epidemiology： understanding the role of lifestyle and inherited risk factors[J].Nature Reviews Gastroenterology Hepatology，2021，18（7）：493-502.

[17] STOFFEL E M，BRAND R E，GOGGINS M.Pancreatic cancer：changing epidemiology and new approaches to risk assessment，early detection，and prevention[J].Gastroenterology，2023，164（5）：752-765.

[18] TRIKUDANATHAN G，PHILIP A，DASANU C A，et al.

Association between Helicobacter pylori infection and pancreatic cancer. A cumulative meta-analysis[J].JOP，2011，12（1）：26-31.

[19] AI F L，HUA X D，LIU Y F，et al.Preliminary study of pancreatic cancer associated with Helicobacter pylori infection[J].Cell Biochemistry and Biophysics，2015，71（1）：397-400.

[20] LAYA G B，ANANDHI A，GURUSHANKARI B et al.Association between Helicobacter pylori and periampullary and pancreatic cancer： a case-control study[J].Journal of Gastrointestinal Cancer，2022，53（4）：902-907.

[21] WEI A L，LI M，LI G Q，et al.Oral microbiome and pancreatic cancer[J].World Journal of Gastroenterology，2020，26（48）：7679-7692.

[22] TAN Q，MA X，YANG B，et al.Periodontitis pathogen Porphyromonas gingivalis promotes pancreatic tumorigenesis via neutrophil elastase from tumor-associated neutrophils[J].Gut Microbes，2022，14（1）：2073785.

[23] MAISONNEUVE P，AMAR S，LOWENFELS A B.Periodontal disease， edentulism， and pancreatic cancer： a meta-analysis[J].Annals of Oncology，2017，28（5）：985-995.

[24] HEIKKILA P，BUT A，SORSA T，et al.Periodontitis and cancer mortality： register‐based cohort study of 68， 273 adults in 10-year follow-up[J].International Journal of Cancer，2018，142（11）：2244-2253.

[25] AYKUT B，PUSHALKAR S，CHEN R，et al.The fungal mycobiome promotes pancreatic oncogenesis via activation of MBL[J].Nature，2019，574（7777）：264-267.

[26] LLOVET J M，CASTET F，HEIKENWALDER M，et al.

Immunotherapies for hepatocellular carcinoma[J].Nature reviews Clinical Oncology，2022，19（3）：151-172.

[27] KULIK L，EL-SERAG H B.Epidemiology and management of hepatocellular carcinoma[J].Gastroenterology，2019，156（2）：477-491.

[28] SCHWABE R F，GRETEN T F.Gut microbiome in HCC-mechanisms， diagnosis and therapy[J].Journal of Hepatology，2020，72（2）：230-238.

[29] ZHANG L，WU Y N，CHEN T，et al.Relationship between intestinal microbial dysbiosis and p1rimary liver cancer[J].Hepatobiliary Pancreatic Diseases International，2019，18（2）：149-157.

[30] HERNANDEZ B Y，ZHU X M，RISCH H A，et al.Oral Cyanobacteria and hepatocellular carcinoma[J].Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2022，31（1）：221-229.

[31] LIU B Y，ZHOU Z W，JIN Y，et al.Hepatic stellate cell activation and senescence induced by intrahepatic microbiota disturbances drive progression of liver cirrhosis toward hepatocellular carcinoma[J].Journal for Immunotherapy of Cancer，2022，10（1）：3069.

[32] EFFENBERGER M，WASCHINA S，BRONOWSKI C，et al.

A gut bacterial signature in blood and liver tissue characterizes cirrhosis and hepatocellular carcinoma[J].Hepatology Communications，2023，7（7）：182.

[33] ZHANG X，COKER O O，CHU E S H，et al.Dietary cholesterol drives fatty liver-associated liver cancer by modulating gut microbiota and metabolites[J].Gut，2021，70（4）：761-774.

[34] LOO T M，KAMACHI F，WATANABE Y，et al.Gut microbiota promotes obesity-associated liver cancer through PGE2-mediated suppression of antitumor immunity[J].Cancer Discovery，2017，7（5）：522-538.

[35] QIN H，YUAN B W，HUANG W，et al.Utilizing gut microbiota to improve hepatobiliary tumor treatments： recent advances[J].Frontiers in Oncology，2022，12：924696.

[36] SONG Q，ZHANG X，LIU W X，et al.Bifidobacterium pseudolongum-generated acetate suppresses non-alcoholic fatty liver disease-associated hepatocellular carcinoma[J].Journal of Hepatology，2023，79（6）：1352-1365.

[37] BAIDOUN F，ELSHIWY K，ELKERAIE Y，et al.Colorectal cancer epidemiology：recent trends and impact on outcomes[J].Current Drug Targets，2021，22（9）：998-1009.

[38] LI R，SHEN J，XU Y.Fusobacterium nucleatum and colorectal cancer[J].Infection and Drug Resistance，2022，15：1115-1120.

[39] RALSER A，DIETL A，JAROSCH S，et al.Helicobacter pylori promotes colorectal carcinogenesis by deregulating intestinal immunity and inducing a mucus-degrading microbiota signature[J].Gut，2023，72（7）：1258-1270.

[40] CHEN S J，SU T T，ZHANG Y，et al.Fusobacterium nucleatum promotes colorectal cancer metastasis by modulating KRT7-AS/KRT7[J].Gut Microbes，2020，11（3）：511-525.

[41] LIU N N，JIAO N，TAN J C，et al.Multi-kingdom microbiota analyses identify bacterial–fungal interactions and biomarkers of colorectal cancer across cohorts[J].Nature Microbiology，2022，7（2）：238-250.

[42] XU C C，FAN L N，LIN Y F，et al.Fusobacterium nucleatum promotes colorectal cancer metastasis through miR-1322/CCL20 axis and M2 polarization[J].Gut Microbes，2021，13（1）：1-17.

[43] SHI F Y，LIU G X，LIN Y F，et al.Altered gut microbiome composition by appendectomy contributes to colorectal cancer[J].Oncogene，2023，42（7）：530-540.

（收稿日期：2024-05-13） （本文编辑：陈韵）